新药上架喝水也会胖？基因在作祟 新药靶向PCSK9 有效降脂

PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型）是一种由肝脏合成的蛋白质，它会与肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDL受体）结合，若过度活跃，可造成低密度脂蛋白胆固醇（LDL- C，俗称坏胆固醇）的升高。

刚上市大马的全人源的IgG2型单克隆抗体Repatha含有evolocumab，能够靶向PCSK9，抑制PCSK9与坏胆固醇受体的结合，从而更有效清除血液中的坏胆固醇。

案例：
从事科技研究的佐治今年57岁，虽已接近退休年龄，但是却无法放下生意，经常到各国出差去。其实，他早有退休的打算，主要是因为身体的能力已大不如前。

他患有严重的高胆固醇血症，目前已服用超过3种降胆固醇药物，加上运动和严格控制饮食，体内坏胆固醇还是严重超标，令他感到非常懊恼。他希望有更好的方法能够改善病情，至少让他的家人不必为他高涨不下的胆固醇水平而操心。

配合他汀类胆固醇降77％
临床实验显示，超过3万5000名不同病况的高坏胆固醇患者接受evolocumab治疗后获得良好疗效，尤其与他汀类（statins）药物结合治疗的疗效最佳，证实可额外降低已接受他汀类药物患者的坏胆固醇水平高达77％。

根据治疗指南，非常高心血管风险者的治疗目标是把坏胆固醇水平降至低于1.8毫摩尔/ L，而实验结果显示，高达90％的接受evolocumab与他汀类药物结合治疗的极度高风险者在12周的治疗后，成功把坏胆固醇水平降至1.8毫摩尔/ L目标。

在马来西亚，evolocumab可结合饮食调整，并用于已接受最高耐受剂量他汀类药物但坏胆固醇水平难以达到目标的异合子家族性高胆固醇血症（HeFH），同合子家族性高胆固醇血症（HoFH ）或动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）成人患者。

evolocumab备有两种类，即每2周或每月注射1次的制剂，注射剂量分别是140毫克或420毫克。

血管硬化阻塞
突发心脏病或中风
高胆固醇血症（hypercholesterolemia）是指血液中脂蛋白水平升高，即高血脂或高脂蛋白血症形成的一种，并与其他风险因素可驱动动脉粥样硬化。

高胆固醇血症可以发生在年轻人身上，如果我们没有照顾自身健康或保持良好的饮食习惯，随着年龄增长，血液中脂蛋白水平将越来越高。

除了高胆固醇血症，其他可导致动脉粥样硬化的原因包括二型糖尿病，高血压，抽烟，缺乏运动，久坐不动等。

这些受影响的血管很多时候都是输送血液到心脏或脑部，一旦高血脂使血管变窄，就会很容易发生突发性心脏病或中风。

根据2014与2015年国家心血管疾病─急性冠状动脉症候群（NCVD-ACS 2014-2015）登记局，超过2万4000名入院就诊的巫裔，其中37.9％有血脂异常症状。另外，1万400名和9939名入院的华裔及印裔，分别有44.7％和45.2％人血脂异常，这反映了高胆固醇血症是相当普遍的。

逾半大马女高胆固醇
2015年国家健康和病发率调查（NHMS）显示，我国有52.2％的女性和42.5％男性患上高胆固醇血症，而巫印裔与华裔的比率是50.1％与47.5％。

城市或乡区居民的高胆固醇血症病发率没有太大差异，如果根据地区分布的话，彭亨的病发率最高（56.2％），而沙巴及纳闽的病发率较低（40.9％ ）。

我们发现，越来越多年轻人患上高胆固醇血症，22％患者来自18至19岁年轻人，而68.8％患者是55至59岁的年长者，这些患者涵盖了活跃工作群至退休群体。

我国高胆固醇血症患者从2011年的32.6％人口在短短5年内增至2015年的47.7％，可以想像5年后的2020年将有更多人患上高胆固醇血症。

大马人心脏病比邻国年轻化
因为某些因素，马来西亚人患上心脏病的年龄比邻近国家人口来得更早，我国心脏病患平均年龄是58岁，而泰国，中国和加拿大患者的平均年龄则是65,63和68。

95％急性冠状动脉症候群患者同时拥有至少1种的风险因素，例如高血压（64.7％），糖尿病（46.2％）和高胆固醇（38.6％），而且，这些风险因素的病发率处于不断上涨的趋势。

我国73％因非传染性疾病而死亡病患中，最大的“贡献疾病”是心血管疾病，主要是心脏病和中风。

肝脏“贡献” 80％的胆固醇
很多人以为胆固醇是“吃”得来的，事实是，无论你吃下多少的食物，饮食中所得到的胆固醇只占20％至25％，而最大的胆固醇来源是人体的肝脏，贡献了75 ％至80％的胆固醇。

如果有人建议体内胆固醇过高的人通过饮食来降低胆固醇的话，我认为那是不够的，即使你的饮食再严格谨慎，每天只喝水和吃蔬菜，最多只能降解总胆固醇水平的四分之一，病人还是需要附加的治疗来降胆固醇。

由于胆固醇无法溶解于水，所以，人体血液中所携带的胆固醇已经与脂蛋白结合，我们称之为坏胆固醇。血液中胆固醇太多，会使血液循环速度变慢，并且容易卡在血管壁上造成血管阻塞的问题。

坏胆固醇受体助“噬”脂
血液中胆固醇水平是胥视肝脏合成（释放）及清除的多寡，也就是说，肝脏同样能够通过坏胆固醇受体来清除血液中的胆固醇。坏胆固醇受体出现在肝细胞表面，并与坏胆固醇结合并吞噬入溶酶体内，最后再循环回到肝细胞表面，继续结合和收集坏胆固醇。

PCSK9是一种主要由肝脏生成，并与坏胆固醇受体相互作用来清除血液中坏胆固醇的蛋白质。研究发现，PCSK9过度活跃，可提高人体坏胆固醇水平，这是因为PCSK9与坏胆固醇受体结合后，会在溶酶体内被降解，导致坏胆固醇受体无法再循环至肝细胞表面如常操作，使坏胆固醇聚集在血液。

PCSK9基因失去功能的话，对患者来说是好事，因为患者的坏胆固醇水平会比一般人来得低，并降低冠状动脉心脏疾病（CHD）高达88％。

通常，突变的基因有过度活跃或失去功能的两种反应.PCSK9失去功能是一种基因突变或与生俱来，患者从小就有低胆固醇的好处，普通人也一样，如果胆固醇水平降得越低，同样可获得降低冠心病风险的好处。

降脂前后生活方式最关键
心血管疾病带来的影响深远，包括病人生理，情绪，经济，照护者甚至整个社区皆受牵连，例如中风后的身体障碍，中风幸存者罹患忧郁症的风险高达33％至44％，近40 ％的家庭收入供中风幸存者接受复健治疗，52％中风病人的照护者患上忧郁症等。

为着手解决心血管疾病带来的各种影响，心脏，精神等专科医生共同讨论及推出了2017年年血脂异常管理指南，并把坏胆固醇设为主要的治疗目标。

这项指南的目标是把非常高心血管风险的坏胆固醇水平降至低于1.8毫摩尔/ L，并把高心血管风险者的坏胆固醇水平降至低于2.6mmol / L。

所有病人在开始降脂治疗之前和之后，治疗性的生活方式改变仍然是降低心血管疾病（CVD）风险的关键组成部分，当中包括健康饮食，运动，戒烟等。

我们使用各种降胆固醇药治疗高胆固醇血症患者，帮助他们降低坏胆固醇水平，因为研究显示，坏胆固醇水平越低，CVD风险的就越低。

误信谣言国人他汀类使用率低
降胆固醇药包括他汀类药物（他汀类），贝特类（贝特类）等，其中他汀类药物疗效最佳，降解坏胆固醇的功效高达55％，可是，我们还是无法达到血脂异常管理指南的目标。

根据卫生部对CHD的数据，低风险者接受他汀类药物治疗的疗效超过80％，但是CHD高风险者的疗效只有50％。

CHD高风险群的治疗效果不如低风险者，主要有两大原因，即他汀类药物在我国的使用率相当低，许多病人选择相信旁人或社交媒体指降胆固醇药物是危险药物，因此不愿服用或接受治疗。

其二则是CHD风险与实现坏胆固醇目标水平之间的反比关系，高风险群需要降低的坏胆固醇水平距离更大，换言之，高风险群即使成功降低坏胆固醇水平至指南所列出的目标，但未来还是有冠心病发生的高风险。

此外，家族性高胆固醇血症也是另一个治疗需求未获满足的问题，这类高胆醇血症可分为HeFH及HoFH，临床上常见的是HeFH。家族性高胆固醇血症可导致过早的心血管疾病风险。

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