国产PV1胜肽疫苗 识别“敌人”靶向攻克头颈癌

马来西亚癌症研究机构(Cancer Research Malaysia)是一个非营利且独立营运的癌症研究中心,重点关注被忽视的癌症研究,尤其是好发于亚洲人身上的癌症。经过10年的努力,该研究机构已成功研发可用来治疗头颈癌的胜肽疫苗,目前仍处于老鼠试验阶段,有望在未来的2至3年在人体进行测试。

另外,该研究机构也为我国的乳癌和卵巢癌高风险群组进行基因检测,藉此了解我国癌症病患的基因和癌细胞种类,进行在地研究,以找出有效应对的治疗方法。

每个人都有基因突变
“每个人都有一系列的基因,并由A丶T丶C丶G4个硷基组成排列。如果将一个人的基因排列打印在A4纸上,我们需要120万6980张A4纸才可完全打印出来,而这些纸张叠起来的高度是130公尺,比美国自由女神像(93公尺)来得高。

每个人的基因排列是很复杂的,因此要从中找出是否有基因突变也是件非常复杂的事。当基因排列中,一个C变成了G,就可视为基因突变,当发现了这个基因突变,我们需要去了解它会不会致癌。

世上每个人都会有基因突变的情况,因为日常中每个人都会受外部环境的刺激,如紫外线丶放射线丶饮食等,这些都可导致基因发生突变。

然而,每个人体中都有一个自动改正机制,第一是会让发生突变的基因自动修复;第二则是让突变的基因去‘自杀’,也就是我们常说的细胞凋亡(apoptosis,也称细胞计划性死亡,programmed cell death),以避免造成突变的细胞不断繁殖而致癌。

单一的基因突变绝对不会致癌,癌症是由基因突变的不断累积才可发展而成,这也是为什麽我们比较常看到年长者患癌,那是因为人活到了一定年纪,接触了许多不同的有害物质,累积了一定程度的基因突变而促发了癌症。

基因检测 助揪致癌基因
此外,基因突变也不一定是外来因素所造成,就如好莱坞明星安祖莲娜祖莉(Angelina Jolie)发现自己携带遗传性有缺陷的BRCA1基因,就在自己还未患癌之前,宁可将乳房和卵巢切除,也不要自己体中装着一颗计时炸弹。

针对BRCA1和BRCA2基因,马来西亚癌症研究机构目前通过医生和医院的引荐,为乳癌和卵巢癌高风险群组进行基因检测。检测的过程很简单,只是为受检者抽血,接着让他回答一系列有关家族病史的问题,并协助受检者画出其家系图。

一旦检测出他携有遗传性突变基因,我们首先会问受检者是否要将有关信息告知其家人,并要求家人一同来做基因检测和谘询,以便画出更完整清晰的家系图。

目前医学界对BRCA1和BRCA2已有充分了解,如果搭配完整的家族病史,在国外已有一个数学计算法可以计算到当受检者在50岁或60岁时的患癌几率。由于生活习性的不同,国外的这个数学计算法还不适合用于马来西亚,我们目前仍致力于研究出适合我国国民使用的计算法。

当患癌几率被计算出来後,受检者可以和基因谘询师(geneticist)及肿瘤科顾问一起开会讨论预防方案,一是选择每半年或每年追踪基因信息,或假设受检者已经过了生育年龄,已不再考虑生育,则可考虑进行乳房和卵巢切除,以此减低患癌几率。

目前在某些医药研究中心如马来西亚癌症研究机构丶吉隆坡中央医院和马大医药中心皆可进行基因检测。唯基因检测在我国仍不普遍,而马来西亚癌症研究机构进行的基因检测也仅供研究用途。我们计划在未来建立一个受认证的实验室,以对外开放提供这项服务。

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马来西亚癌症研究机构在实验室内培养头颈癌细胞,以了解其生长速度和改变,也使用这些癌细胞来试药。目前他们已发现16种口腔癌细胞株,并分享给其他地区如美国丶泰国丶台湾的癌症研究机构,期望藉此获得更多的研究成果。

免疫治疗 在“煞车”与“踩油”间攻癌
癌症的治疗方式,普遍被认知有手术丶放疗丶化疗丶标靶治疗,但现在已有另一种新的癌症治疗法─免疫疗法,也就是重新教育和训练你的免疫系统去辨识癌细胞并将它杀死。目前,有不少的临床试验正尝试使用免疫疗法作为癌症的前线治疗。

免疫疗法有好几种,目前最为普遍是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)。免疫系统有个“煞车”,叫做“免疫检查点”,看到正常细胞,它就会踩煞车掣,以免免疫系统攻击自身正常细胞,而引发自体免疫疾病(autoimmune disease),如全身性红斑狼疮(SLE)。

而癌细胞就利用了这一点,伪装成正常细胞,在免疫系统的巡查下逃过一劫。现今,通过免疫检查点抑制剂,可以松掉免疫系统的“煞车掣”,让免疫系统去攻击癌细胞。

除了松开煞车掣,我们也可选择“踩油”(激发免疫力)去杀死癌细胞。

因此,马来西亚癌症研究机构已经研发出可用来治疗头颈癌的胜肽疫苗(peptide vaccine,属另一种免疫疗法),也就是利用分子技术找出病人癌细胞独有,而正常细胞没有的蛋白质碎片(也就是胜肽),经过多肽合成(synthesize)过程,并将它们与免疫佐剂(immune adjuvant,以进一步刺激免疫反应)混合,再注射回病患身体去激发免疫力主动去杀死癌细胞。

90%大马头颈癌患两蛋白过度表达
目前,我们已录取超过100名的马来西亚头颈癌病患,发现超过90%病患的癌细胞中,都有着MAGED4B或FJX1或同时拥有这两种过度表达的蛋白质。另外,我们也在美国的癌症基因体图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中发现超过80%的头颈癌病患也同样有着MAGED4B或FJX1或同时拥有这两种过度表达的蛋白质。

这类在癌细胞中过度表达(overexpression)的蛋白质可被视为肿瘤抗原(cancer antigen),如果要使用它来作为治疗目的,必须确保这些抗原仅在癌细胞中表达,而不在正常细胞或器官中表达,且这些抗原在致癌过程(carcinogenesis)中发挥重要作用。

因此,就像我们平时接种疫苗(含抗原成分)以提醒我们的免疫系统注意有害病毒,这个被我们称为PV1的胜肽疫苗(含有以上所提的两种肿瘤抗原)也会提醒丶训练和提高我们的免疫系统,赋予具有抗原特异性(antigen specific)的T细胞可识别肿瘤抗原的能力,并只标靶杀死带有MAGED4B或FJX1蛋白质的癌细胞,而不会影响其他正常细胞或器官。

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林桂萍博士(Lim Kue Peng)
马来西亚癌症研究机构
口腔癌研究小组组长

PV1配搭PD-1抑制剂提高控癌率
然而,这个新研发的PV1胜肽疫苗目前仍在老鼠身上进行测试,我们希望在未来的2至3年可以在人体进行测试。

胜肽疫苗是一种治疗性疫苗(therapeutic vaccine),计划用在已患癌的病患身上,它并不如人类乳突病毒(HPV)疫苗,可以接种在一般人身上的预防性疫苗(preventive vaccine)。当然,我们同时也致力于研究可以预防头颈癌的预防性疫苗。

在进行免疫疗法前,需要检查头颈癌病患的癌细胞是否有这个治疗要标靶的抗原。

另外,我们也发现,PV1胜肽疫苗在搭配程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂,如pembrolizumab的使用下,能更有效的控制癌细胞。

口腔溃疡两周不愈或长癌
头颈癌是我国第四大常见癌症,但还是有许多人不知道口腔内也可以长癌症,或在李宗伟之前,许多人也不知道鼻咽癌的存在。

不像其他癌症需要透过X光或扫描才可以发现肿瘤,口腔癌只需要张开病人嘴巴就可以看见是否有癌前病变(premalignant lesion)。每个人都要刷牙,你会知道自己口中是否有口腔溃疡(ulcer),如果溃疡在两周後不愈,那可能就是口腔癌的症状,需要即刻去做筛检。”

**温馨提醒:文章与广告内提及产品丶服务及个案仅供参考,不能作为看诊依据,须以医生的意见为主。

文章来源:
医识力.笔录:曾咏邰.2018.12.24
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