生物相似药vs生物制剂 互相转用学问大

大部分的仿制药或非专利药(generic drugs)都可以与原研药(brand name drugs)互相转换使用,即病人可以从一种药品转换至另一种,而没有任何效果上的差别,这是因为仿制药和原研药是生物等效(bioequivalence)的。

然而,当一种生物制剂(biologics)的药品专利权过期后,其仿制药也跟着被研发,进而发展出了生物相似药(biosimiliars)。但是,生物相似药在品质丶安全性及疗效都仅相似于原研药,而非完全相同(identical),所以生物相似药可否和生物制剂互相转换使用,仍存有许多的争议。

抗药物抗体致免疫原性问题

“与小分子药物不同,生物制剂具有免疫原性(immunogenicity,引起免疫反应的能力)的潜力。当你为一个病人注射生物制剂(非病人体内自然生产的蛋白质)时,病人的免疫系统可能会将它视为‘外来者’并引起免疫反应。

免疫原性可定义为生物制剂所诱发出不需要的免疫反应,或免疫相关的不良事件。而抗药物抗体(anti-drug antibodies)的形成,是确定生物制剂发生免疫原性问题的主要标准。

这种免疫反应可能是无害或无临床意义的,或有可能造成严重的影响,或甚至会中和药物的有效性,使药物失去疗效。

在病人体内形成的抗药物抗体,可能通过干扰生物制剂与其靶标对象的结合能力,来消除其治疗效果,或,抗药物抗体将自己绑定在生物制剂上,让后者的形式复杂化,进而改变了生物制剂的药物动力学(pharmacokinetics)和药效动力学(pharmacodynamics)的特性。

未用原药前可介入

生物相似药可否与生物制剂互相转换使用,一直以来都是个疑问。

如果一个新研发的生物相似药已经进行研究证明其安全性及有效性,在未曾接受任何其他生物制剂治疗的前提之下,病人可以去使用这个生物相似药。

但如果这个病人已经开始使用生物制剂来进行治疗,那他是否可以转换使用一个相对较为廉价的生物相似药?答案是可以,前提是该药厂曾进行临床研究,证明在互相转换使用后,其生物相似药是安全且有效的。

唯我认为这类研究是不符合道德伦理的,因为你让一个正从生物制剂中获益的病人,来来回回地转换使用药物,这有可能导致病人情况变糟。

转药恐无效 同类原药或失效

《2017年欧洲风湿病学杂志》(Europe Journal Rheumatology 2017)曾发表一项于意大利普拉托进行的临床研究,3名患有毕塞特氏疾病(Behcet's disease,一种慢性丶复发性及系统性的血管炎疾病,涉及各大小静脉和动脉)的病人,原本在使用生物制剂infliximab(一种抗肿瘤坏死因子药物,anti-TNF drugs,一般用于抗发炎和调节免疫)时,疾病成功被缓解,但在他们转换使用其生物相似药(anti-TNF CT-P13)后,3人均出现了疾病复发的情况。

转换一下场景,假设今天你吃了一颗药丸(化学药物),你觉得它有效,然而你接着转换去服用其化学仿制药物,却发现这个仿制药物竟然没什么效,你的第一反应是会自动转换回去你之前服用的那颗药丸,而它依然会对你有效。

但这样的场景不适用于生物制剂,一旦你在转换使用其生物相似药后,发现它引发了不需要的免疫反应,以致这个免疫反应中和了其疗效,甚至可能中和了(之前所使用的)生物制剂的疗效,这时你该怎么办?

以上3名患有毕塞特氏疾病病人,他们可以选择转换使用其他生物制剂(另一种抗肿瘤坏死因子药物),比如以上研究中他们转换使用了另一个生物制剂adalimumab,后来3人又都恢复到临床缓解或完全缓解的状况。

这是因为adalimumab是个完全不同于infliximab的分子药物,所以病人的免疫系统无法识别前者,所以不会去中和其疗效。

但,假设他们是癌症病人呢?

欧洲肿瘤内科学会:只有情况允许方能转用

假设一个乳癌病人正在使用trastuzumab〔人类表皮生长因子第二受体2(HER2)的单株抗体〕生物制剂,你让他转换使用其生物相似药后,发现其癌症病情复发,你该怎么办?你无法转换使用其他替代方案,因为目前没有其他类别的生物制剂可以替代trastuzumab。

欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology)曾制定一份非常明确的立场文件,专用于肿瘤学:‘化学仿制药领域或许惯用于自动替换(automatic substitution)的处方方式,但这个处方方式应该避免运用于生物相似药的领域。后者只有在这些情况才允许进行互相转换使用,即医生对该产品了如指掌丶病人在医生的介绍下充分了解有关该产品的一切丶安排一位护士密切监测和跟进病人在转换使用后,所发生的任何变化或不良事件。’

此外,如果一个病人在互相转换的过程中,引发一些不普遍发生于治疗的副作用时,它也会令人混淆─这个副作用是与这个治疗有关,或它实际上是与病人的疾病有关?

以丹麦药品理事会(Danish Medicines Council)为例,他们会向购买药物者做出以下建议:‘当一个病人正在接受生物制剂rituximab(抗CD20抗原的单株抗体)的治疗时,专家委员会建议不要在治疗的初期转换使用生物相似药,因为会产生不确定性,包括新的副作用或进展,即使这些可能不是因新的药物所引起,但依然可能使已经处于治疗困难阶段的病人的情况复杂化。’

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史乖穆勒(Thomas Schreitmueller)
生物化学博士
罗氏(Roche)制药厂全球政策监管组主任



药物招标应多赢 不让“廉药”袭断市场

病人值得得到现有的最佳治疗方法。因此,在决定转换使用前,病人必须充分了解该药品,他们绝对需要种种信息以做出正确的决定。而医生必须依据病人的情况,以及现有的转换使用药物的研究评估报告,来做出转换使用的决定。

因此,一个国家的药物监管机构应该透明地公开所有批准上市的药物的资料(包括所有临床研究结果)以及该局批准该药物上市的原因,让公众可以随时到其官网下载详阅及参考。再来,一个国家若没有强大的药物安全监控系统,它不应该批准任何一个生物相似药上市。

此外,我们应透过正确的药物采购策略和药物处方管理,来避免不知情的或强制性的药物转换。

我鼓励国家的药物招标方案落实‘多赢’(multiple win tenders)规则,因为你不能单单依靠单一药物(只选择最廉价的那一个),而应该经常确保药物名册内同时拥有多种产品,如此便能明确的不让‘强制性的药物转换’的情况发生。医生也因此拥有自由的空间,让他可以依据病人的各种情况,做出相应正确且是最佳的治疗决定。

最重要的是,从长远来看,你得以保持市场的竞争,如果都是‘最便宜’的那个药物得标,你将消除市场的竞争,让那一个‘最便宜’的药物垄断了市场。”

生物相似药2问:使用时长依病种而定

问1:目前,欧洲药品管理局(European Medicines Agency)及美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration)分别批准了多少个生物相似药上市?
答:前者批准了约50多个,后者批准了14个。

问2:一般病人需要使用生物制剂的时长为多久?如果是长期性治疗,或许转换使用一个较廉价的生物相似药是个更好和经济的选择?
答:某些情况下,如病人患有类风湿性关节炎,他可能需要长期使用infliximab或adalimumab。但生物制剂在癌症治疗上并非长期使用的,只是在一个有限时间内使用。

**温馨提醒:文章与广告内提及产品丶服务及个案仅供参考,不能作为看诊依据,须以医生的意见为主。

文章来源:
医识力.笔录:曾咏邰.2019.01.02
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