第三代TKI破解肺癌抗药困局 延长无恶化存活期

过去在治疗肺癌方面，医学界采取各种治疗方案，包括手术丶化疗丶放疗等。当在肺癌患者身上发现表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变后，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方案有所变化，从此开启“个人化治疗”，以分子标靶药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对性地抑制基因突变的蛋白分子，控制肿瘤生长。

真实案例:

印尼华侨哈利先生是一名商人，每年都会前往新加坡进行身体检查。2014年，医生发现他的右肺部出现异状，经活体切片组织化验后，确诊是非小细胞肺癌（NSCLC）第三期。

检验结果令哈利先生惊讶不已，他从不碰香烟，甭说吞云吐雾。不过，他很快振作起来，配合医生进行治疗。

哈利先生进行肺部切除手术，切除三分之一的右肺部，再接受化疗。当时，他几乎每相隔3周就前往新加坡接受化疗。

好景不常，2016年3月，其病情复发，被诊断表皮生长因子受体（EGFR）19外显子缺失基因突变（exon 19 deletion）

他开始服用第二代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），然而药物却令他身体出现多项副作用，如发烧丶腹泻丶红斑及疲劳不适。

癌转移左肺 冀新药捎曙光

尽管身体饱受副作用影响，他仍然配合医生的指示接受标靶药物治疗，希望病情有起色，然而顽固的癌细胞却出现转移，在左肺“筑巢”。

当医生再次为他进行活体组织切片时，发现EGFR 20外显子T790M基因突变。在医生建议下，他于去年5月开始服用第三代TKI─osimertinib作为二线治疗，成效不俗，红斑丶发烧丶腹泻及疲劳不适等副作用大幅度减缓。

他希望在第三代TKI协助下，可延长无恶化存活期。

去年11月，他趁着到新加坡复诊，出席药厂AstraZeneca在欧洲肿瘤医学会（ESMO）2017年亚洲大会的分享会，与众人分享其患病及治疗经验。

他笑言，患病后开始懂得放慢脚步，下午会小睡片刻，与家人相处更多时间，享受天伦乐。

 

EGFR突变 “癌”无止境

“每个人的体内都有EGFR，它分布于皮肤丶肠道及肺部等细胞表面的蛋白分子。在正常的情况下，EGFR基因透过蛋白分子，发挥细胞生长及繁殖的功能。

但在肺癌患者身上，基于某种不明原因导致EGFR基因产生突变，蛋白无法正常操作，就如常年打开的开关，不由自主无止境地刺激癌细胞生长及繁殖，最终导致癌变，以致患者出现咳嗽丶呼吸困难丶咳嗽出血等症状。

EGFR基因突变较常发生在非吸烟人士丶女性丶来自东亚国家的肺癌病患。数据显示，约30%至41%的亚洲非小细胞肺癌患者会出现EGFR基因突变，西方国家病患则约10%至17%左右。

早约10年前，医学界针对EGFR研发出标靶药物TKI，第一及二代的TKI分别有吉非替尼（gefitinib）丶厄洛替尼（erlotinib）及阿法替尼（afatinib）。

TKI会攻击EGFR的不正常蛋白，使它失去刺激癌细胞生长及转移的能力，藉以减轻病情。

当基因突变时，蛋白会不正常地折叠，刺激癌细胞大量生长。第一或二代的TKI会“进入”这些不正常蛋白，抑制癌细胞增长。

多项以TKI作为EGFR基因突变第一或二线治疗的临床研究结果都显示，无论在客观缓解率丶副作用及生活质量方面，这类口服TKI的效果皆比化疗来得好。

T790M基因突变 第一二代TKI失效

然而，约30%至50%的病患在接受第一或二代TKI的病患，在约莫9至12个月内出现抗药性，这与一种被称为T790M的基因突变有关。

T790M基因突变令第一或二代TKI无法“进入”癌细胞，以致抑制剂无法发挥抑制功效。如今医学再有突破，第三代TKI─osimertinib，可为病人协助解决抗药性问题。 

依据新英格兰医学期刊刊登的AURA III研究，在接受第一代TKI为一线治疗而无效的T790M基因突变患者，随即分配接受化疗及第三代TKI为二线治疗。

经过12个月观察后，第三代TKI的无恶化生存期（PFS）比化疗来得更为持久。

同时，约40%至50%的病患对第三代TKI的疗效仍有反应，病情未有恶化；反观接受化疗的病患，只有10%至20%对治疗有反应，这等于接受前者治疗有双倍病人未有恶化。

对于肺癌病人而言，病情无恶化无疑是好消息，因为病情恶化将导致他们出现咳嗽丶气喘丶呼吸困难及咳血等症状，严重影响生活品质。

末期肺癌患 5年存活率4.3%

肺癌是全球最普遍的癌症，也是相关癌症至死的主要原因。根据美国癌症协会，全球每年估计有18亿宗肺癌新病例，单是在2012年就有15.9亿宗肺癌死亡病例。

其中以北美洲丶欧洲及东亚国家出现最多肺癌病例，每年估计出现60万宗肺癌新病例。在刚过去的2017年，美国估计诊断约22万2500宗肺癌新病例；而人口密集的中国每年则出现65万宗确诊新病例。据观察，越来越多不曾抽烟或女性被诊断患肺癌，而“烟民”肺癌患者的人数则阶段性下降或维持。

美国多数肺癌患者被诊断时，肿瘤已转移（即第四期），患者的5年存活率不理想，仅4.3%。因此我们希望及早筛检，揪出早期肺癌，以达到更高的存活率。

愈来愈多女性患肺癌 原因未明

许多人或许会有这个疑问，为何越来越多非抽烟人士，尤其是女性患上肺癌？无可否认，这是一个全球趋势，有研究指这与女性荷尔蒙有关联，但这一切仍属推测，未有确实数据证明。

另有说法指与环境的化学物质有关，甚至有指女性较常在厨房使用煤气炉烹调有关，但这些说法皆不足以成立。

我们希望在第一至第三期这段高痊愈的期间，诊断出肺癌病患，毕竟及早诊断肺癌，痊愈机会较高，生存机率也比较长。

美国临床研究显示，举凡吸烟者或戒烟龄少于15年者，接受低辐射成分的断层扫描，可及早诊断出初期肺癌。”

 

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