揭失智症真相:涛蛋白异常聚集 LMT新药研究露曙光

医句话:
目前,被FDA批准上市用于阿兹海默症症状性治疗的药物只有4种,没有一个药物是可减缓失智症的疾病进展,或可治愈甚至预防失智症。

在新药研发的过程中,医学界基本上分为两个学派理论,一个相信患者的大脑内有着β类淀粉蛋白,一个则相信患者的大脑内有着涛蛋白。其中后者相信当涛蛋白异常聚集在大脑时,它首先会破坏对记忆至关重要的神经细胞,然后慢慢破坏大脑其他部分的神经元。


全球每3秒1失智症

“根据国际阿兹海默症协会(Alzheimer's Disease International)发布的《2018年全球阿兹海默症报告》(World Alzheimer Report 2018),世界各地每3秒就会有新的失智症(dementia)病例。

该报告指,在2018年,全球有5000万人患有失智症,这个数字预计于2050年增加3倍,到时全球估计有1.52亿人患有失智症。此外,该报告估计2018年全球失智症的医疗总成本为1万亿美元(约4.181万亿令吉,下同),并估计这个数字于2030年增加至2万亿美元。

2016年柳叶刀神经学委员会(Lancet Neurology Commission 2016)则表示,目前仍没有任何治疗可以阻止或逆转阿兹海默症的潜在病理。阿兹海默症的有效治疗方法,是现代医学面临最大且仍未被满足的医疗需求。

阿兹海默症在实际临床上意味着什么?患者可能会有的症状为记忆丧失、认知能力下降、有幻觉、妄想、多疑、忧郁症、对周遭事情缺乏兴趣、变得孤僻和冷漠、失去控制大小便的能力、失去养活自己的能力、丧失自我尊严。此外,阿兹海默症在诊断后的10年内的死亡率为59%。当然,这个疾病会增加家庭或国家的负担,无论在东西方国家,承担起照护工作的仍然是家属,所以我们不能单看病患数量,更要去看环绕及照顾着这个病患的家属和社会。

主流药物仅暂停半年病情
英国阿兹海默症研究中心(Alzheimer Research UK)曾于2018年在英国进行大型的调查研究(Dementia Attitudes Monitor 2018),在2361名受访者中,有42%的人认为失智症是他们最害怕和担心的健康状况。该研究也发现,阿兹海默症和失智症,被认为是当今长者最大的健康问题,接着才是关节炎和癌症。

此外,在这份调查研究中,有27%的人认为目前的失智症治疗方法是有效的,换句话说,这些人会带着希望去见医生。但实际上医生能做的不多,且看目前主流用来治疗失智症的药物,胆碱酶抑制剂donepezil,它实际上只能让疾病停止进展6个月,无法真正改变其病程。

此外,现有的治疗有着实质性的副作用。以法国为例,该国卫生部就于去年的5月,基于医疗福利的不足和药物副作用导致的危险性两个原因,决定取消阿兹海默症现有的症状性治疗药物(symptomatic drugs)的报销补贴。

 

20190608_DrWischik
维希克教授(Claude M. Wischik)
涛蛋白聚集抑制剂研发先驱
英国阿伯丁大学心理健康学系主席


药物研发16年无进展

根据美国药品研究与制造商协会(PhRMA)于2015年6月发布的《药物研发信息数据库之分析报告》,被美国食品及药物管理局(FDA)批准上市,用于阿兹海默症症状性治疗的药物,从1998年至今,只有4种,即donepezil(1996年)、rivastigmine(2000年)、galantamine(2001年)以及memantine(2003年)。

donepezil、rivastigmine、galantamine皆为胆碱酶抑制剂(cholinesterase inhibitor),用以防止乙醯胆碱(acetylcholine)分解,因为乙醯胆碱是对记忆和学习非常重要的信使。memantine则可以抑制过量的谷氨酸(glutamate,一种神经递质)的传递,以此减少谷氨酸因过量聚积并造成神经兴奋性毒性(excitotoxicity)的影响。

针对阿兹海默症的新药研发,我们面对的是一场悲剧,目前仍没有一个批准上市的药物,是可减缓失智症的疾病进展,或可治愈甚至预防失智症。新药的研发过程艰辛,许多大型研究其实都已经进入第二或第三期的临床研究,但最终皆宣告失败。从2003年的memantine至今,一无所获。


阿兹海默症:类淀粉vs涛蛋白

关于如何治疗阿兹海默症患者,医学界基本上分为两个学派理论,一个相信患者的大脑内有着β类淀粉蛋白(Beta-amyloid),一个则相信患者的大脑内有着涛(Tau)蛋白。我所研究的就是涛蛋白,我们相信它与失智症有高度的关联性。

涛蛋白的主要功能之一是维持轴突微管(microtubules)的稳定性,可当它异常聚集(aggregation)在大脑时,它首先会破坏对记忆至关重要的神经细胞,然后慢慢破坏大脑其他部分的神经元,因为涛蛋白的聚集是可以从一个神经元传播至另一个神经元的。

当涛蛋白开始在一个健康的神经元(neuron)里面聚集时,它是一种‘涛寡聚体’(oligomers),会透过自动催化传播(autocatalytic propagation)使这些寡聚体形成‘成对的螺旋丝’(paired helical filaments,一种短而薄的原纤维),再积累成‘神经元纤维缠结’(neurofibrillary tangles),它最终会使神经元膜破裂并杀死神经元,留下细胞外的‘幽灵缠结’(ghost tangle)。

其中,涛寡聚体可损害大脑的记忆能力,并诱导突触(synaptic,是神经元之间在信息传递等功能上发生联系的关键部位)和线粒体(mitochondrial)的功能障碍。


LMT破坏骨干 阻涛蛋白聚集

1996年,我们发现使用亚甲蓝(methylthioninium chloride)的分子种类制成的药用化合物(pharmaceutical compound)可以溶解并清除这些相当棘手的涛蛋白聚集物。

亚甲蓝是我们最初在一项第二期临床研究中尝试使用的药物,后来我们发现其活性成分在被人体吸收时有一定的局限性,于是我们将亚甲蓝转化成Leuco-methylthioninium(LMT),一种还原型态(reduced form),以让它更有效地被人体吸收并分配到大脑。

LMT是一种口服药物,目前我们已经使用它来进行两项第三期临床研究,研究名称为TRX-005和TRX-015,受试者有大约2000多人。

我们的研究发现,LMT可以破坏已经成形的涛寡聚体和螺旋丝,以防止涛蛋白的进一步聚集,其作用机制涉及破坏涛亚单位(subunit)的‘骨干’(backbone),以及改变涛核心单位(core Tau unit)的结构,使其无法组合起来。

涛亚单位如一个个U型的发夹,‘骨干’指的就是‘U’的弯曲部位,LMT分子会破坏这个‘骨干’,并和涛亚单位结合以稳定住它,让它们无法互相组合起来。

我们计划在未来多进行一项临床研究,才让这个药物申请上市许可证。


Braak分期 第四期或以上须照护

目前,我们通过Braak分期系统(Braak staging)将阿兹海默症分为6期,它主要针对患者脑内的涛缠结的存在、分布和密度来进行分期。

此外,我们发现Braak分期与用来测量认知失能(cognitive incapacitation)程度的简易智能检查(Mini-Mental Status Examination,MMSE)有着高度的关联性。因此Braak分期系统是一种可以直接测量到涛聚集物形成以及认知衰退两者之间的关系的工具。

从现实生活层面来谈的话,如果你属于Braak第二期,你仍然有能力在整个大环境中活动,比如你还是可以运动或做很多事情,你仍然懂得如何去爱,懂得如何成为一个家庭成员,但你却已经失去高水平的活动能力,你失去了以任何一种高水平方式为社会做出有意义的贡献的能力。

这虽然看起来不怎么样,可当你从第二期迈向第三期时,当你从睡房走下楼到客厅时,你基本上会对你眼前的情况,失去理解和掌握的能力。若你是Braak第四期或以上,你就需要他人的照护,因为留你一人在家是非常不安全的,你可能错误地开启一些电器,忘了把炉火关上或你在住家花园中迷路等等。”

 

**温馨提醒:文章与广告内提及产品、服务及个案仅供参考,不能作为看诊依据,须以医生的意见为主。

文章来源:
医识力.笔录:曾咏邰.2019.06.08
Facebook Twitter Email+ Google+ Whatsapp Wechat

评论

The subscriber's email address.