亚洲乳癌患富含免疫特征 只要成功“解密”就能提高存活率

医句话：

经基因组排序分析，我们发现相较与高加索人种，更具侵略性的HER2+乳癌更常见于亚洲女性。另外，具有“基因组守护者”之称的TP53基因在亚洲乳癌里的变异更为常见。

最后，也许最令人兴奋的发现莫过于亚洲乳癌患者更常具有丰富的免疫特征，意即肿瘤中存在着免疫细胞，只是基于某种原因，这些免疫细胞无法识别肿瘤细胞为异物并摧毁他们。如果我们能够找到方法去解开癌细胞躲避免疫系统侦查的机制，那么就有可能提高她们的存活率了。

“我们在2012年起开始收集乳癌患者的肿瘤组织，到了2017年至2018年则是分析所获得的基因组，并生成数据。每一名患者的基因组都被观察了上百次，而这是有必要的，因为我们除了要了解常见和罕见的乳癌类型，有些突变可能发生在某些癌细胞中，而另一些癌细胞却未见。这样一来才能以了解不同乳癌的异质性。2019年起，我们开始识别与治疗反应相关的模式，借此思考能够如何改善治疗反应，以及选择适当的疗法。

亚裔乳癌基因组图谱资料库的建立让我们得以进行许多研究，而今天会专注地谈刊登在《自然通讯》（Nature Communications）的研究成果，其中有3个发现。首先，更具侵略性的乳癌亚型─第二型人类表皮生长因子受体阳性（HER2+）乳癌更常见于亚洲女性。即便现今有针对性抗HER2+乳癌的标靶治疗，但是与HER2-相比，存在HER2+标记的乳癌依旧是一种有较低存活率的疾病。另外，这项发现也意味着会有更多的亚洲患者需要标靶治疗，那么确保她们有可用的标靶治疗是有必要的。

了解不同乳癌亚型与相关的风险因素是很重要的，譬如我们已知初潮年龄、首次怀孕年龄、孩子数量和是否有母乳喂养等，与管状A型（luminal A）或荷尔蒙受体阳性的乳癌有关。然而我们几乎不知道任何关于HER2+乳癌的显着风险因素。这是一个重要的研究领域，不仅仅是为了帮助亚洲地区患者的治疗，还包括如何预防乳癌。

AUROR：测乳癌患对免疫疗法反应

其次，研究显示相较于高加索人种，亚洲乳癌患者更常出现TP53基因突变。TP53也被称为‘基因组的守护者’（guardian of the genome），能够在DNA发生损伤时，调节细胞周期，令细胞凋亡或衰老，保持基因组的稳定性，避免或减少突变的发生。当TP53突变几率增加，患者的存活率将受影响。

我们对TP53突变的了解不是很多，目前有许多正在尝试靶向TP53突变的药物或疗法在临床试验中，我们尚未知晓哪一种疗法会更有效，但是这项发现依旧十分重要。我们还需进行更多的研究，包括了解为何TP53基因突变更常见于亚洲患者，以及尝试使用这些资料来改善患者的预后。

除此之外，相比起欧洲地区乳癌患者，亚洲乳癌患者更常有丰富的免疫特征或状态（rich immune profile），这也许是最令人兴奋的发现了。简单地说，是肿瘤中存在着免疫细胞，只是基于某种原因，这些免疫细胞无法识别肿瘤细胞为异物并摧毁他们。如果我们能够找到方法去解开癌细胞躲避免疫系统侦查的机制，那么就有可能提高她们的存活率了。

这项耗时数年和资金才完成的研究在发表后并不意味着结束，而仅是刚刚开始。下一步我们希望挖掘新的生物标记，并带入临床试验中去测试亚洲患者对治疗的反应，而我们的确已开始这趟旅程。去年由CRM和马大医药中心联手开展的AUROR临床试验，目标便是要测试乳癌患者对免疫检查点疗法（checkpoint immunotherapy）的反应，评估是否能发展成乳癌患者的新治疗方案。所谓免疫检查点抑制剂，就是利用激活检查点的机制，让免疫细胞重新‘认出’癌细胞并把它杀死。

研究致癌物“足迹”

此外，我们也即将开展第二项临床试验TENOR，旨在针对转移性乳癌患者DNA损伤的疗法。

我们尝试研究致癌物在癌细胞中所留下的基因组足迹（genomic footprints）。这也许听起来有些复杂，也许能够这么形容：当你在沙滩上散步，身后会留下脚印。通过观察，我们能够了解沙滩上哪些是人的脚印、动物的脚印或是车轮所留下的痕迹。一样的，通过检查癌细胞的基因组，我们可以获悉这些突变是由何种致癌物所引起，譬如吸烟或辐射。

通过观察基因组足迹，我们发现相较管状A型或荷尔蒙受体阳性乳癌，一些三阴性乳癌和类基底细胞型（basal-like）乳癌较有基因组不稳定性（genomic instability）。

TENOR测特定足迹患者预后

CRM使用基因组图谱来鉴别可能对新疗法产生反应的特定的基因组足迹。我们将在TENOR临床实验中测试这种治疗方法能否改善具有特定基因组足迹患者的预后。
总而言之，我们的首要任务是确保亚洲患者不会在抗癌路上缺席。亚裔乳癌基因组图谱资料库的建立是一项重要的里程碑，能够让我们改变针对亚洲癌患的治疗方式。”

乳癌研究2问：HER2+乳癌 亚洲女性更常见

问1：在得出这些结论后，CRM的下一步计划如何？
答：我们有两个方向，第一个是弄清楚亚洲人与高加索人种不同的原因，其中一个关键便是为何亚洲患者更倾向于罹患HER2+乳癌。通过找出与之相关的风险因素，希望能帮助减少患上该疾病的风险。另外则是尝试了解为何亚洲乳癌患者的肿瘤较可能出现免疫细胞，并通过此特点来改善治疗方案。其次，我们希望利用这个资料库去推动新疗法，因此我们推介了AUROR临床试验，还有准备开展的TENOR临床试验。希望这将成为我们为患者进行更多的临床试验的基础，以便知道哪种治疗方法最适合我们的亚洲乳癌患者。

问2：其他国家是否有类似AUROR的临床试验呢？
答：就我所知是没有。其实从研究的角度而言，抄袭（copycat）是没有意义的。如果已有一项试验完成并得出了结论，就没有必要再进行另一个相似的试验，除非某些人群有不同之处，可能出现不同的反应。在AUROR中所用于评估的特定遗传标记，也是第一个基于亚洲人口中常见的遗传标记的研究。这项结果非常重要，因为无论是亚洲、欧洲或非洲人群，任何有该遗传标记的患者都将受益。

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