口服降糖药失效该何去何从？ 糖友宜採互补结合治疗 推迟血糖失控

医句话：

新确诊糖尿病患，单药治疗未必是方案，早期联合治疗也有可行之处。研究显示，相比单药治疗，更早添加其他抗血糖药物或结合治疗，血糖失控的时间可以延至第61个月以后。

“二型糖尿病是进展性疾病，而且进程具多因素挑战，包括需考虑到血糖的异常导致前期糖尿病发展至确诊糖尿病、低血糖症的发生，并且需药物控制以降低低血糖症、体重增加等。

与此同时，二型糖尿病的进程也要注意多种风险因素，特别是心血管疾病，需要定时检验以监控糖尿病并发症。

目前已有数个标杆性临床实验形成早期二型糖尿病的策略性治疗和管理，代表单一疗法的有英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS） 和糖尿病进展实验（ADOPT），而结合治疗的实验则有GRADE和VERIFY。

UKPDS研究显示，目前的抗血糖治疗并不影响β细胞失衡，但是，抗糖尿病单药治疗的降血糖持续时间有限。3年后，约有50%的病人能够通过单药治疗达到预期目标，但是到了第9年，则下降至25%。大多数病人需长期使用多方面的治疗以达到这血糖目标。

研究显示，单药治疗的药效持久性有限，接受glyburide、二甲双胍（metformin）、rosiglitazone单药治疗受试者的糖化血色素（HbA1c）控制在底于7%的水平只有33、45和60个月。

早联药 血糖失控迟>61月

GRADE的临床实验较其他来得特别，其中因为这项研究目前仍在进行中。研究的目的是要观察接受单药治疗的受试者添加其他药物或多药治疗后有什么反应和疗效。这些添加治疗包括sulfonylurea、DPP-4抑制剂、GLP-1受体促效剂或胰岛素。

这项研究将在2021年7月完成，皆时才能公布究竟是哪一种经单药治疗后添加的结合治疗有效用于早期糖尿病患。

VERIFY是一项针对单药对比结合治疗的临床实验，主要目标是找出治疗的时间失败点，即受试者在什么时候出现血糖失控或HbA1c超过或等同于7%。

研究显示，相比单药治疗，更早添加其他抗血糖药物或结合治疗的话，其血糖失控的时间可以延至第61个月以后。

治疗须个性化 针对病理缺陷用药

以上多个临床实验都反映了如今二型糖尿病治疗必须个性化，而治疗缺陷应由具有互补作用机制的因子来解决。

在选择抗糖尿病口服药物时应考虑到各种因素，因为我们已经意识到有各种各样的因子，最重要的是能够提高低血糖发生的管理，血糖管理的整体目标是达到最佳的血糖控制同时最少的副作用，并且频密要求运用互补作用机制的结合治疗。

我认为，新诊断的糖尿病患应考虑针对糖尿病中不同病理生理缺陷的早期联合治疗。HbA1c仍然是主要的目标，如果还是无法达到目标则需要每3至6个月更密集的治疗。”

忧低血糖肥胖 可考虑GLP-1 RA

“二型糖尿病治疗常见有胰岛素注射治疗，目前也有各种非胰岛素注射的抗糖尿病治疗因子。至于口服降血糖治疗发挥最大疗效却未达到预期目标时该选择哪一种治疗呢？

对于一些担心有低血糖或体重增加的病人而言，应考虑胰高血糖素样肽-1受体促效剂（GLP-1 RA）治疗，当然，病人也可以考虑胰岛素注射治疗。

GLP-1受体促效剂已证实有效降低0.8%至1.6%的HbA1c，并且减低体重1至4.1公斤，其作用取决于剂量。接受GLP-1受体促效剂的病人之所以能够降低体重，主要是因为此药通过让人有饱腹感和延缓胃的排空。副作用多数是与肠胃道有关，例如恶心、呕吐及腹泻。

Dulaglutide和semaglutide是每周一次的长效型GLP-1受体促效剂治疗，无论是单药治疗、添加二甲双胍（metformin）、SGLT 2抑制剂或胰岛素结合治疗皆可。

护心惟视网病变要小心

最新的研究REWIND显示，dulaglutide显着降低心血管不良事件的发生。另外，semaglutide的疗效与dulaglutide相近，但要注意的是，有糖尿病视网膜病变的病人可能病情会持续发展，需持续观察。

无论如何，我必须强调的是GLP-1受体促效剂是无法用于取代胰岛素治疗的，而且，GLP-1受体促效剂也不能结合DPP4抑制剂治疗，因为两者是属于同一个类别。

GLP-1受体促效剂也不适用于胰脏炎的病人、家族有多发性内分泌肿瘤（Multiple Endocrine Neoplasia ，MEN）2A或2B的病人，或甲状腺癌患者。

每3至6个月评估用药

我们也建议病人在选择降低心血管疾病风险的GLP-1受体促效剂时，应选择对心血管有效的GLP-1受体促效剂。根据口服降血糖药物指南，解决二型糖尿病中不同病理生理缺陷的早期结合疗法，应考虑作为初期确诊病人的治疗方案，且治疗应尽快开始，切勿拖延。

病人也应该定期对医疗方案进行重新评估（3至6个月），并在需要时进行调整以纳入新的因素，例如动脉粥样硬化性心血管疾病、心脏衰竭、体重增加等。

联药有改善或出状况 先减口服药

对于口服降血糖治疗结合GLP-1 RA和胰岛素治疗的病人，一旦血糖症控制有改善、成功减重（从生活习惯的介入）、改变血糖控制目标（尤其对年迈长者的设定）、出现新的共病（co-morbidities）、出现无法忍受的副作用或治疗无效的时候，就需要降低口服降血糖治疗的摄取了。

虽然血糖控制目标对于医患两者而言都非常重要，但是，如果病人开始接受结合治疗后出现体重持续增加或胰岛素抵抗性恶化，病人必须重新接受治疗的评估，尤其是那些一开始就出现体重增加的肥胖病人。

当强化胰岛素剂量或方案以控制病人的体重增加、无意识的低血糖症和低血糖意识不足，需额外提高警愓。

2020 CPG：药价是治疗障碍

胰岛素治疗必须在以下情况被考虑使用，包括口服降血糖治疗血糖控制仍失控的情况下、短期性使用如急性疾病或手术、严重的代谢失代偿（severe metabolic decompensation）如糖尿病酮酸中毒。

胰岛素治疗也可以作为一些刚确诊二型糖尿病患的早期治疗，包括出现系统性高血糖症状、HbA1c超过10%或空腹血糖（FPG）超过13.0mmol/L、作为早期胰岛素治疗方案。

2020年临床实践指南（2020 CPG）强调的是，药物费用是一个治疗障碍，因此，我们在选择治疗方案时应适当考虑到药价。

药物治疗方案的选择应同时也要解决如动脉粥样硬化性心血管疾病、心脏衰竭、慢性肾脏病等共病。如果口服降血糖治疗强化使用后仍无法达到预期目标，可以考虑添加GLP-1受体促效剂和胰岛素。”

**温馨提醒：文章与广告内提及产品、服务及个案仅供参考，不能作为看诊依据，须以医生的意见为主。