“癌症剋星”就在大马？ PRV病毒株治疗潜力惊人

医句话：
在经历COVID-19肆虐的那段不堪回首的日子后，对普罗大众而言，病毒彷佛就是十恶不赦的“坏蛋”，欲除之而后快，惟从病毒学家的角度却是截然不同，经过三代病毒学家的持续努力下，一些病毒的角色已在切换中，放眼未来更可能是棘手疾病如癌症的“克星”，因此是有必要重新认识这个亦敌亦友“小东西”，它或许会是人类的“好朋友”也说不定。

“上世纪90年代末，我国曾爆发一场病毒疫情，也就是后来被称之为立白病毒（Nipah virus）。当时我国有3大州属分别是雪州、森州及霹雳受重创，特别是家畜饲养尤其是养猪行业，除了受感染的猪只被销毁之外，在这段疫情期间更造成265人感染并有超过100人去世，最终一名病毒学家即蔡求明医生冒着生命危险，终于发现这种新病毒即立白病毒。

尽管这起事件已超过20年，但迄今人们仍对它的高致死率感到恐惧。其实近年来病毒学家也在北美洲发现与立白病毒相近致命病毒，即亨尼巴病毒属（Henipavirus），或坎普希尔新病毒（Camp Hill virus）。

我的指导老师为温迦量博士（Kenny Voon Gah Leong），而他的导师就是之前提及的那位蔡求明医生（Chua Kaw Bing）。事实上，我的导师以及他的导师毕生除了发现立白病毒之外，他们也曾在患者及蝙蝠身上发现了许多呼肠孤病毒科（reoviridae）病毒株，包括狐蝠呼肠孤病毒/蝠科正呼肠孤病毒（Pteropine orthoreovirus，PtRV/PRV）。值得注意的是，早前泰国病毒学家也在猴子身上找到PRV病毒株。

正呼肠孤病毒具溶瘤特性

正呼肠孤病毒（orthoreovirus）是一种天然具有溶瘤性质的病毒，属于呼肠孤病毒科中一种非包膜、双链核醣核酸（dsRNA）病毒。它在大多数人（特别是成年人）中通常不会引起严重疾病，但它的特性是会选择性地感染和杀死某些肿瘤细胞，尤其是那些RAS信号通路活化的癌细胞，也因此它是一种被研究作为溶瘤病毒的候选者，并对它进行深入研究及开发中。

到了我这一代更首次在我国特有的树鼩（treeshrew）发现哺乳动物呼肠孤病毒（Mammalian Orthoreovirus， MRV），简称MRV1UNM。迄今MRV在全世界已有4种血清型（serotypes）被鉴定。而在我国树鼩所发现的MRV属于血清型3，也被视为可能会造成养殖业（特别是猪）潜在损失以及对人类造成伤害。值得一提的是，正因为我们3人算起来是有师徒关系，所以我笑说‘我们三代人都是做同一件事，就是挖掘病毒。’

感染并裂解癌细胞

为何MRV如此重要呢？正如我之前提及，它的溶瘤效应被认为具有重要的治疗潜力，也因此PRV或MRV也被称之为溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV），即具备溶瘤能力的病毒。它是可偏向于感染并裂解癌细胞，这种能力可能是自然存在的，也可能是通基因改造赋予病毒某种治疗基因以增强其对肿瘤的靶向性。

事实上，使用病毒作为癌症治疗手段并非新概念。早在20世纪初，已有报告指出癌患在感染自然病毒后，肿瘤会出现短暂缓解的情况，到了20世纪50至60年代细胞与病毒培养技术的发展，不同病毒被用于动物模型与人类癌症治疗的研究，只是因疗效不佳，这一研究方向曾一度中断。惟在过去5年中，已有多种溶瘤病毒进入临床研究阶段，总体而言安全性表现良好。

MRV的生命周期可分为以下几个阶段，即病毒进入宿主细胞、基因组表达与复制、病毒装配以及成熟病毒的释放。MRV通过病毒颗粒表面的σ1蛋白识别宿主细胞表面的受体以介导病毒的吸附与内吞。一旦进入细胞，病毒粒子会经历部分解包（partial uncoating），形成所谓的‘核心颗粒’（core particles），并在细胞质中启动转录与复制。

随后，病毒基因组的10条独特的核醣核酸被转录并转译为结构与非结构蛋白。新合成的病毒蛋白与基因组片段装配成新的病毒粒子，并经由细胞裂解或其他机制释放，以感染其他细胞。

病毒是敌亦是友

MRV具有天然的肿瘤靶向性，尤其倾向感染带有活化RAS信号通路的肿瘤细胞。RAS通路的激活不仅有助于病毒的复制，还抑制了宿主细胞对病毒的天然抗性。因此，MRV能在肿瘤细胞内有效复制并诱导细胞凋亡、坏死或自噬等死亡机制。此外，MRV感染也能激发抗肿瘤免疫反应，进一步增强其溶瘤效果。

近年来病毒学家在PRV及MRV的研究取得重大突破，更让人重新认识‘病毒’的角色，放眼未来它可以是敌人，但在面对疾病特别是棘手的癌症，它或许就是人类的‘好朋友’。

在我国树鼩发现MRV

在我国的树鼩找到MRV有什么特别呢？先从病毒特性谈起，首先是在我国特有的树鼩发现MRV1UNM，也是说新型的MRV血清型3病毒有了新自然宿主，同时它与之前所发现的PRV是同属呼肠孤病毒科，即属同一病毒家族关系。在全球背景下，目前已知的4种血清型中，MRV3型与养殖业损失及人类感染关联最密切，也就是之前曾提及的。

据我所知目前全球在树鼩找到MRV病毒大约有3至4起报导。树鼩的重要性是在于它与灵长类动物及鼯猴的共同祖先关系，比啮齿类动物更为接近，即基因更相似，因此被认为相较于实验老鼠，树鼩更适合用于动物实验。

与立白病毒同属人畜共患病

至于从流行病学研究也发现在大马猪群出现抗体阳性率达到约22%，也就是说猪群有被感染并产生抗体，同时也发现4种PRV的总血清流行率约有23%。从以上数据来看，呼肠孤病毒科在大马算是流行，惟迄今仍缺乏更多MRV在人和其他动物（猪除外）的血清流行率或相关数据。

在人类健康风险方面，MRV确实存在可致死病例报告，即可导致脑膜炎等严重疾病，尤其是儿童及免疫缺陷者。此外在比较分析后，它与立白病毒同属人畜共患病（zoonotic disease）。但值得注意的是，它的致死率与立白病毒相比差很多，也就是说杀伤力大大降低，只需做好警惕防范即可。

毒性低 选择性杀肿瘤

目前MRV的临床实验已在世界不同的研究所进行，与此同时，病毒学家已把眼光放在与MRV同属呼肠孤病毒科的其他溶瘤病毒如PRV，这是因为考虑到溶瘤病毒对癌症的治疗发挥积极关键作用，同时也能减少癌症治疗包括化疗的使用。

从病理学的角度来看，溶瘤病毒属于‘古老’病毒，它有个特性就是会主动去接触及感染病变细胞，可是对正常细胞却不会造成太大伤害，因着这个特性，溶瘤病毒在癌症治疗上就能发挥出非常重要的功效。值得注意的是，溶瘤病毒的生物安全等级（biosafety level）为第二级，同时它并非传统药物，不会像化疗药物那样具有化学成分的毒性；然而，宿主产生的中和抗体（Neutralizing antibody， NAb）可能会降低溶瘤病毒的治疗效率。

事实上，在其他地区如台湾亦有病毒学家把不同的溶瘤病毒如禽呼肠孤病毒（ARV）用在癌症治疗上，原理是如出一辙。另外据了解亦有人使用腺病毒（adenovirus）甚至SARS-CoV-2病毒。

对付癌化干细胞

早前PRV的病毒株曾被尝试用在鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）的实验，证实有效并把相关研究结果发布在期刊。至于我则把PRV用在急性及慢性白血病（leukaemia），甚至是癌化干细胞同时所使用的病毒株是取自之前曾受感染的患者身上。而之所以会选择白血病是因为最早发现癌化干细胞就是来自于白血病。

医学研究发现，癌症在化疗后会出现复发甚至转移，关键就在于癌化的干细胞，这些病变细胞有极强抗药性，甚至会分化（differentiation）及在其他器官形成另一个癌细胞，因此用上PRV去‘对付’这类病变细胞或能达到减少复发的可能性。

目前这项研究成果证实极低剂量的PRV已足以‘杀死’病变细胞，包括急性及慢性白血病于癌化干细胞。至于在动物实验中使用极高剂量的PRV并不会造成严重副作用及对器官的永久损害，这项研究近期已被发表在期刊上。

仅大马用PRV治疗

回到一开始讨论的话题，是病毒究竟是敌还是友呢？面对棘手的疾病如癌症，用对病毒包括经过实验室培养、鉴定、找出正确剂量甚至基因改造，是一个可行的替代癌症疗法。

放眼全球，迄今只有大马病毒学家把PRV用在疾病治疗上，这主要得益于在我前两代的师父包括温迦量博士及蔡求明医生多年努力寻找，包括从蝙蝠或病患身上取得病毒株，而大马也是最多PRV病毒株的国家，倘若日后可用在临床上，势必能让更多患者受惠。至于MRV，特别是早前在我国特有的树鼩所发现MRV1UNM（血清型3型）若能发展成下一个本土化溶瘤病毒及疫苗，势必可造福本国医疗福祉。

PRV感染病变细胞能力强

那其他不同血清型的MRV在外国是否已有人在使用呢？效果如何？据我所知在西方国家已被用于临床实验的癌症患者身上，惟它有个‘小小’缺点，那就是它须借助其他的癌症疗程才能发挥最大功效，这点与PRV有些不同，尽管两者皆属同一科，但PRV的感染病变细胞的能力更强，对于杀死病变细胞更快及有效，而且所需的剂量非常低。

身为一名病毒学家，我衷心希望当局多关注这一部分，尤其是在我国同时具有PRV及MRV的病毒株，只要能在研究方面大力发展，假以时日必能让它成为真正本土化的‘癌症克星’。”

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