心脏衰竭 被遗忘的糖尿病并发症

医句话：

心血管疾病是二型糖尿病患的首要死亡原因，且糖尿病患患上心脏疾病的风险也比常人高出2至4倍。SGLT2抑制剂是新一代的降血糖药物，却同时被心脏专科医生认为是一种心血管药物，因为它在心血管上有着许多正面作用，虽然医学界目前仍未完全掌握其机转原理，但多项临床试验已经证实它可以降低心血管不良事件的发生风险。

心脏病 糖友死亡主因

“每10秒钟，就有1人死于与糖尿病相关的并发症。我们常说心脏或大脑的治疗是分秒必争的，在我看来，糖尿病的治疗也相同。

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的《2011年国家糖尿病事实清单》（CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet），如果我们在接下来的24小时内不采取行动，将有1万7280名患者患上糖尿病，62名患者将因糖尿病而有严重的视力丧失，137名患者需要透析治疗，186名患者将进行糖尿病足截肢。

该事实清单也指出，糖尿病患患上心脏疾病或中风的风险，比常人高出2至4倍。而在65岁以上的患者群中，有至少68%的患者死于某种形式的心脏疾病。

根据马来西亚国家心脏协会（NHAM）的国家心血管疾病数据库（NCVD Database），于2011年至2013年间，因急性冠状动脉综合症（Acute Coronary Syndrome，ACS）而入院的患者人数达1万4763，其中有65.1%的患者患高血压，45.8%患糖尿病，37.4%患高血脂。

同时患上2种疾病是非常危险的。根据国际糖尿病联盟发布的《全球糖尿病图谱（第七版）》〔IDF Diabetes Atlas 7th Edition（2015） 〕，心血管疾病是二型糖尿病患的首要死亡原因。

恶化心衰预后 影响存活率

国际糖尿病杂志《Diabetologia》（2001）也曾刊登研究报告指，在二型糖尿病患的死因当中，心血管疾病占52%丶肾病占11%丶癌症占14%，其他原因占23%。

《欧洲心脏衰竭杂志》（European Journal of Heart Failure）曾刊登研究报告指，糖尿病会恶化心脏衰竭的预后，即糖尿病患的心脏衰竭存活率比非糖尿病患来得差，无论患者的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction）异常与否。

而根据《美国医学会杂志》（JAMA 2015）刊登的一项研究报告的估计，一个人在60岁时，如果他患有二型糖尿病，其预期寿命估计会减少6年，若他同时确诊有二型糖尿病和心血管疾病，其预期寿命估计会减少12年。

此外，《新英格兰医学杂志》（NEJM 1998）也曾刊登研究报告指，糖尿病会显着地提高不良心血管事件发生的风险，其中包括中风丶心肌梗塞和因心血管疾病死亡。糖尿病患若曾有过心肌梗塞的病史，则会进一步增加以上事件发生的风险。

多数降血糖药只“管”小血管病变

医学界目前已经开始意识到，在治疗有心血管疾病风险的二型糖尿病患时，并不能只停留于减少或控制其糖化血色素。

过去医学界曾进行了4次重要的临床试验，其中包括UKPDS丶ACCORD丶ADVANCE丶VADT，它们都比较了各种降血糖的口服片剂的功能。

其中，ACCORD的结果显示严格积极地介入血糖的控制，使糖化血色素过低，却反而比标准治疗组的死亡率还高。

UNKPDS中，患者通过二甲双胍（metformin）治疗，在20年的长期追踪下，发现该治疗成功减少小血管病变和心血管疾病发作的风险，也成功降低死亡率，这项研究确立了二甲双胍也可用来管理糖尿病患的心血管。

然而，在各种降低血糖的试验中，它们虽然都证实了其对小血管并发症有益处，但对大血管的作用的结果却不一致。

SGLT2抑制剂降血糖亦保心脏

现今有关降血糖用药的研发，都必须考虑心血管疾病的安全性，也更进一步观察降低其他大小血管事件发生的风险。今天我想特别谈谈SGLT2抑制剂，虽然它是降血糖药物，我却同时认为它也是一种心血管药物，因为它在心血管上有着许多正面作用。

于2015年发表的EMPA-REG OUTCOME试验为一多中心丶随机丶双盲与安慰剂对照之临床试验，收纳7020名血糖控制不良（HbA1c为7%至9%），且曾确认有心血管疾病（76%有冠状动脉疾病丶47%有心肌梗塞病史丶25%曾做过冠状动脉绕道手术丶23%曾中风丶21%有周边动脉疾病丶10%有心衰竭）的二型糖尿病患，观察使用SGLT2抑制剂empagliflozin 10毫克丶empagliflozin 25毫克及安慰剂等三组其心血管事件的结果。

其主要试验终点为3个主要心血管不良事件（3-point MACE），即因心血管疾病死亡丶非致命性心肌梗塞及非致命性中风。其他试验终点还有因心脏衰竭住院风险和全因死亡风险。

降38%心脏病死亡风险

这项大型试验涉及34个国家的病患，马来西亚也是其一，其中有22%的病患来自亚洲。

EMPA-REG OUTCOME在中位数3.1年的观察下，结果显示empagliflozin与安慰剂组比较，empagliflozin相对降低了14%的3-point MACE风险。其中“非致命性心肌梗塞”和“非致命性中风”并没有任何统计学差异，主要驱动这14%风险降低的，是“因心血管疾病死亡”风险，若单看后者，empagliflozin相对降低了38%的因心血管疾病死亡风险。

此外，empagliflozin 也相对降低了35%的因心脏衰竭住院的风险，以及相对降低了32%的全因死亡风险。”

糖友心衰 死亡率增60%至80%

“在临床实践中，二型糖尿病患可能经历长时间的不良血糖控制。世界各地皆有许多研究表明，一般患者平均在7年后，才会开始接受强化治疗（intensification therapy），比如从1种抗糖尿病口服药物增至2种或增加胰岛素治疗。因此，患者可能在这7年内，经历长时间的血糖负荷（glycemic burden）。

英国曾有一项回溯性研究（研究对象达10万5477人）指出，延迟治疗与糖尿病并发症风险的增加有关，当患者延迟强化治疗的时间为1年，会增加各种心血管不良事件发生的风险，其中心肌梗塞的风险会增加67%丶中风增加51%丶心脏衰竭增加64%。

另有研究指，在二型糖尿病诊断后的5年，有68%的患者会有无症状的左心室功能障碍。另一个研究则指，在心脏筛查期间，有28%的糖尿病患被检测到有未被确诊的心脏衰竭，这是经常被遗忘的糖尿病并发症。糖尿病患患有心脏衰竭的风险，比常人高2至5倍，一旦他们患有心脏衰竭，其因心血管疾病死亡或全因死亡的可能性会增加60%至80%。

此外，《柳叶刀》曾刊登一研究报告指，在首次心肌梗塞发作的患者中，有近70%患有葡萄糖耐受不良，或患有未被确诊的糖尿病。

并发心脏病建议用SGLT 2抑制剂

针对糖尿病的治疗与管理，我们已经从狭隘的血糖控制，扩展到更广泛的目标，包括降低发病率丶死亡率和减少各种器官的并发症。

根据美国临床内分泌内科医生协会（AACE）指南，SGLT2抑制剂被认为是继二甲双胍之后的第二种建议使用的口服药物，无论患者的糖化血色素是低于或高于7.5%。

同样的，在美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会的《2018年共识报告》（ADA-EASD Consensus Report 2018）中，也可以看到SGLT2抑制剂也出现在各种建议治疗流程中，其中如果病人确诊有心血管疾病或心脏衰竭，SGLT2是被建议使用的，这个建议同样出现在我国的《2017年心血管疾病一级与二级预防的临床实践指南》中。”

糖尿病并发症3问：周动病心衰最早现

问1：SGLT2抑制剂在提供心血管效益的机转是如何的？
伊姆兰：医学界目前仍未完全掌握，它很有可能是在多重因素下完成的，心脏专科医生都想声称这药属于心血管药物，但坦白说我们还不知道它是如何在心血管上起到作用的。

问2：除了empagliflozin，目前还有什么SGLT2抑制剂？
伊姆兰：SGLT2抑制剂目前有3种，即empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin，3种药物分别在EMPA-REG OUTCOME，CANVAS和DECLARE临床试验中证明其有效功能，3个试验的结果都达致3-point MACE非劣性（non inferiority，目的在于验证新的药物效果不比现存的药物差）。

问3：希望在未来看到何种糖尿病药物试验？
诺蕾拉：《柳叶刀：糖尿病和内分泌学》曾刊登一项大型世代研究（cohort study），在190万名患者中发现，周边动脉疾病和心脏衰竭是二型糖尿病患最常见，也是头两个最早期表现出来的并发症。然而许多试验仍然在使用3-point MACE作为试验终点，我认为未来的试验应该评估周边动脉疾病和心脏衰竭这两个二型糖尿病早期表现的并发症。

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