揪生物标记有利标靶治癌 单一 整组 还是检测全套基因好？

医句话：
当CGP能发挥作用时，结果是非常令人满意的，譬如我们能够在罕见、极具侵略性的甲状腺未分化癌细胞中，找到肺癌常见的突变基因，让患者得以对症下药。不过，我们也不能忽略其局限性，譬如患者可能检测出20个驱动突变的基因，却尚未有任何一种相对应的标靶药物。

“癌症又称恶性肿瘤，是一种基因疾病。当细胞因为遗传或环境因素，在复制过程中出现基因突变，而这种突变没有被清除或自我凋亡，累积到一定程度之后就会突破身体的监控、不断地繁殖，最终就变成了癌细胞，可侵犯周围的器官组织。

其实正常细胞要变成癌细胞不是那么容易的事情，临床上也有很严谨的定义，需符合几个特征才能被称为癌细胞，包括能逃脱免疫力的进攻、自我提供生长讯号、不受抑制（生长）讯号的影响、拥有自身新陈代谢机制以及能够转移到身体其他部位等。

过去癌症纯粹是根据肿瘤发源的部位定义，以一体化概念来治疗，同一种癌症和期数的患者接受同一套治疗方案，从第一线、第二线药物逐步尝试治疗成效。基因检测的出现开拓了癌症精准医疗领域，能够帮助医生为患者制定个人化的治疗方案，提升疗效和减少副作用，譬如以抑制突变基因来杀死癌细胞的标靶治疗。

先测常见基因组
人体细胞内约有3万个基因，早在1990年代开始人类基因组计划时，科学家花了13年才完成了整套人类基因组序列图谱。不过，凭借着次世代定序（Next Generation Sequencing，NGS）技术的发展，如今只需1至2周就能完成了。虽然如此，在检测肿瘤基因时，我们不一定要完整地将基因组的结构序列出来。研究发现人体2万多个基因中，有数百个基因与癌症有高度关联性。因此，患者能够选择单一标记检测、热点组合检测（hotspot panel test）或广泛型基因组分析（Comprehensive Genomic Profiling，CGP），意即一次性检测一个基因、一组（几个）基因，或是整套（数百个）的基因。

以肺癌为例，我们可以选择常见的10个基因，譬如EGFR、ALK、ROS1、BRAF和KRAS等来进行热点组合检测。这几种基因的突变往往与肺癌的发生有密切关系。然而，有时候检测结果会显示全为阴性，但这并不代表肿瘤没有基因突变，只是该突变发生在不常见的基因，并未在检测范围内。

当然，检测的基因越多，费用也就越高。热点组合检测的费用大约是CGP的三分之一，大概在5000至8000令吉之间，视数量而定；后者大约需要1万至2万令吉。若是无需考虑费用问题，我们当然希望所有患者都能进行CGP，但是这一来也会耗费许多资源和金钱。因此，在现实生活中往往需要去考虑投资报酬率，看看究竟该名患者‘投资’一笔钱去做CGP是否值得，亦或是只选择检测数个基因就好。

生物标记检测：预测性Vs预后性
CGP也是一种生物标记（biomarker）检测。生物标记是一种测量和评估的特征，可分为‘预测性’（predictive）和‘预后性’（prognostic）两种，前者可作为患者对治疗的反应或治疗效果的推测指标，对医疗人员较有帮助，能够‘对症下药’，后者则是让我们知道患者在接受或不接受治疗的情况下的存活率有多高。

各种类型的分子（molecule）都能用作生物标记，譬如基因或蛋白质。以乳癌为例，最重要的3个生物标记，即雌激素受体（ER）、黄体素受体（PR）和第二型人类表皮生长因子受体（HER2）都是蛋白质。通过检测这3种受体是阳性或阴性，能够让我们知道该肿瘤对荷尔蒙或生长激素有无反应。

从基因层面找出错误指令
那么CGP和这种生物标记蛋白有何不同？其实就与COVID-19疫苗有不同类型一样。首先，大家要了解基因是由DNA组成的，而DNA就是生命的密码，决定一个人、动物、植物或病毒的‘组成’。然而，DNA只是一组指令，需要变成蛋白质才能去执行任务。在这个过程中，DNA需要先经过转录（transcribe）变成RNA，接着RNA将细胞核内的指令复制出来，依赖核糖体（ribosome）转译（translate）变成蛋白质。

因此，我们可以看到一些厂商是用RNA来制作COVID-19疫苗，一些则使用灭活的病毒来制作，主要就是变成蛋白质。同样的道理，CGP是从基因层面去检测细胞哪个部分的指令出问题，譬如HER2阳性的乳癌由于HER2基因突变，造成HER2蛋白质的过量表现。

诊断很先进 治疗却未跟上
癌症基因检测主要想找出的，是能够引发肿瘤生长、存活的关键突变，称之为驱动突变（driver mutation）。多数时候，患者采用热点组合检测是足够的，但是在某些情况下可能会错过一些罕见的突变基因，而这就需要CGP才能够发现。基本上可以将CGP比喻成在大海里捞针，撒出一张大网希望能从中捞出一些东西。

当CGP能发挥作用时，结果是非常令人满意的。5年前我曾接手一名患有甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer）的患者，这种极具侵略性的恶性肿瘤常见于长者，由于肿瘤很快就会阻塞气管，他被预测只剩下3至6个月的寿命。不过，这名患者年仅38岁，我们不想放弃任何一线希望，于是建议他去做CGP。结果显示，他的肿瘤也有ALK基因突变，而这个基因突变一般出现在肺癌。在接受靶向ALK基因突变的药物后，他也成功存活至今。

然而在现实生活中，除了较高的费用，CGP还有另一个最大的局限性──诊断（diagnostic）手法很先进，但是治疗学（therapeutic）还未跟上。我们或许能够检测数百个基因，但可用的标靶药物可能仅有数十种。举例说，患者可能检测出20个驱动突变的基因，却尚未有任何一种相对应的‘解药’。

因此，CGP检测结果也许令人喜悦，但许多时候也会令人失望。不过，除了找出突变基因，CGP还可以再提供一项指标，计算出肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）。TMB是一种在近年来开始被关注的新生物标记，可用于预测肿瘤对于免疫疗法的反应，而这在癌症治疗里是很新的课题。”

基因测序2问：何时该做CGP？
问1：在什么情况下会建议患者进行CGP检测？
答：热点组合检测主要是针对检测容易发生突变的区域，可能会有遗漏的突变基因无法被验出。若是在经过热点组合检测后，仍找不出驱动突变的基因；或是比较罕见的癌症，尚未研究比较“热门”的突变基因，我会建议患者尝试CGP。

问2：CGP结果出炉一般耗时多久？
答：检测结果的快慢受两个因素影响，第一个是看病理部需要多久才取得肿瘤组织切片。其次则是物流所需的时间，譬如将切片寄往美国。抵达当地实验室后则需要2周左右便能获悉结果了。

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