CAR-T疗法不再限于血癌 预计今年初获准大马上市

医句话:

当人体免疫反应无法良好运作,譬如T细胞功能障碍或无法识别已突变细胞,就会“纵容”它们分裂及失控。CAR-T细胞疗法则是通过生物技术,将能够识别癌细胞特定标记或抗原的CAR基因编码插入患者的T细胞上,改造成CAR-T细胞,以便能够靶向和摧毁特定的癌细胞。我们可将癌细胞标记比喻成锁头,而CAR就是钥匙,能够让T细胞去解锁。

“嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR)T细胞疗法(简称‘CAR-T细胞疗法’)是免疫疗法的一种。

其实患癌与感染病毒是很相似的。以COVID-19为例,病毒进入人体后并非随意游走,而是利用棘突蛋白(spike protein)附着到肺部细胞的ACE 2受体,侵入并导致肺部细胞改变,同时利用肺部细胞的机制去复制更多病毒。由于这些肺部细胞所表达的蛋白衍生自病毒,就会被人体免疫系统所发现。

那么人为何会得到癌症?是因为脱氧核醣核酸(DNA)突变 (mutation),导致细胞功能异常所引起,譬如开始分裂增生且行为失控。这些癌细胞的表达标记(或称肿瘤抗原,tumor antigen)则会让免疫系统发现它们不再是正常细胞。

无论是病毒入侵所引起的细胞变化,亦或是基因突变所致的癌细胞,我们都需要依靠免疫系统来对抗,而T细胞便是其中的关键细胞。要知道人体平均有40兆(40 trillion)个细胞,每一天都会有细胞突变,一些人没有患癌,正是因为T细胞发现并杀死了异常细胞,这个过程叫做免疫监视(immunosurveillance)。

找出癌细胞标记(锁头)解锁

当人体免疫反应无法良好运作,譬如T细胞功能障碍或无法识别已突变细胞,就会‘纵容’它们分裂、失控。因此,CAR-T细胞疗法是通过生物技术,将能够识别癌细胞特定标记或抗原的CAR基因编码插入患者的T细胞上,改造成CAR-T细胞,以便能够靶向和摧毁特定的癌细胞。我们可将癌细胞标记比喻成锁头,而CAR就是钥匙,能够让T细胞去解锁。

首先,我们需要为患者抽血,从血液分离和提取出包括T细胞的白血球。在实验室里,科学家们将CAR的基因编码导入,如此一来T细胞就能够表达这种新的受体。之后,大量的CAR-T细胞被培养,再将之输送回患者体内。

CAR-T细胞有许多种,因为不同的癌细胞表达的标记不同,就好像同一款车子,每部配有不同的钥匙那样。靶向CD19的CAR-T细胞是全球首个获批的CAR-T细胞疗法,用于治疗急性淋巴性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)。由于白血病(俗称‘血癌’)是儿童最常见的癌症,因此医学界一直努力寻找有效的治疗方法。其他如用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法正在申请上市;另一种治疗ALL的靶向CD22的CAR-T细胞也正在进行临床试验。

国内“同情使用”治晚期癌症

每当听见癌症新疗法,大家最为关切的问题便是能否治愈?在这之前,我们得先理解癌症治愈的定义为何。

有两点需要注意。第一,当患者体内的所有癌细胞都被消除,医生称之为完全缓解(complete remission)。其次,这种缓解状态需要持久(durable),一般公认5年。因此,治愈的定义是基于统计(statistical definition)的,意即在经过治疗和一定年份之后,患者的剩余预期寿命与普通无患癌之人一样。

基于此,靶向CD19的CAR-T细胞疗法有非常好的数据。对于用尽了一线与二线治疗,病情却没有改善的儿童患者,在接受CAR-T细胞疗法后的缓解率达80%(3个月后)。在这80%人中,有一半实现了长期缓解状态。第一名接受该疗法的患者是2012年7岁的艾美莉(Emily Whitehead),现已成为时间最长的幸存者。

在大马,CAR-T细胞疗法在 ‘同情使用(compassionate use)’条件下用于治疗晚期癌症已四五年,意即当所有疗法不起效,那么CAR-T细胞疗法可作为‘最后一线’疗法。预计在2021年初能获批成为临床癌症疗法之一。2020年之前,CAR-T细胞疗法只限于治疗血液恶性疾病,如今也成了实体肿瘤的另一治疗选择,适用于肝癌、胰腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、食道癌、脑癌、中枢神经系统癌和胃癌。

虽然CAR-T疗法尚不能被称为可根治癌症的疗法,然而我想要传达的是,若你患上癌症,不要轻易放弃希望。在计划治疗方案时,提前想好可用的替代治疗方案,同时尽可能维持健康状况。若是健康状态太差,可能也无法尝试或承受新疗法,则十分可惜。

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林德恩医生(Lim Teck Onn)
临床研究顾问

 

灭癌后小部分成记忆细胞

如先前所提,80%进入缓解状态的儿童患者,只有一半达到长期缓解。当一名患者在接受CAR-T细胞疗法后癌症复发,我们会检查患者体内是否还有CAR-T细胞,其次则是癌细胞是否仍表达CD-19?

通常一名患者会接受1亿至1.5亿的CAR-T细胞,而通常体内的癌细胞有亿万个。不过,这些CAR-T细胞在一段时间(如7天内)会增长至数以亿计的数量,同时也能发出讯号,让没有被改造过的T细胞一起来杀死癌细胞。

癌细胞被消灭之后,CAR-T细胞也‘失业’了,慢慢地也会死去。然而,有一小部分的CAR-T细胞会成为记忆细胞,存留在患者骨髓之中,继续进行免疫监视。一旦再次发现癌细胞,它们就会重新生长并开始运作。

另外,癌细胞为了生存也会进化,表达标记可能改变。若无改变,我们可进行第二次靶向CD-19的CAR-T细胞注射;若不同则可考虑其他CAR-T细胞,譬如CD-22。”

CAR-T疗法2问:大量癌细胞死亡或酿“风暴”

问1:CAR-T细胞疗法费用是否特别昂贵?
答:CAR-T细胞疗法在美国通常需要45万美元(约186万令吉),特别昂贵。我们正在研究并准备在2021年建立本地的实验室,那么大马、甚至东南亚的患者无需再将样本运送到美国,如此一来可降低费用。我们的目标是维持在30万令吉,希望更多人能负担CAR-T细胞疗法的费用。

问2:CAR-T细胞疗法有什么副作用?
答:最主要的有2种,分别是细胞因子释放症候群(Cytokine Release Syndrome,CRS,又称细胞因子风暴)和神经毒素(neurotoxicity),后者通常会在1到2周后自然消失,因此我们最为关心的是前者。当数十亿的癌细胞在短时间内突然死亡,会释放出称为细胞因子的化学物质,可能引起身体免疫反应如发烧,是属于需要严加管理的致死性副作用。CRS是一次性的,并非所有患者都会经历。随着CAR-T疗法的改进,以及我们在临床管理所累积的经验,如今CAR-T细胞疗法的副作用越来越可控。以往患者需要住院,而如今则可在早上接受注射,观察结果良好后于傍晚回家。因此,在开始治疗之前,评估患者身体和健康状况非常重要,有时候可能需要先进行化疗减轻癌症负担(癌细胞数量)。

**温馨提醒:文章与广告内提及产品、服务及个案仅供参考,不能作为看诊依据,须以医生的意见为主。

文章来源:
医识力.笔录:杨倩妮.2021.03.17

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