荷尔蒙药物搭配CDK 4/6抑制剂 提高乳癌存活率 显著延后化疗时间

医句话：

临床试验证明，CDK 4/6抑制剂与荷尔蒙药物双管齐下，对HER2-HR+乳癌患者的疾病无恶化存活期和整体存活率具有益处。除了增加乳癌的控制率，患者需要化疗的时间也有显著的延后。

“第IV期乳癌亦称转移性乳癌，意味着癌细胞已转移到远处器官。我一般不以‘末期’来表示第IV期乳癌，因为人们往往会将之与‘等死’画上等号，事实并非如此。第IV期乳癌是一个很大的分期，涵盖不同阶段─无论是转移到对侧腋窝的淋巴，或是转移至较远的肺、肝或脑，都被归纳在内。我也有许多第IV期乳癌患者在经过治疗后存活超过5年，因此千万不要被诊断为第IV期就失去希望或放弃治疗。

随着医药研究的进步，不同抗癌机制的药物或疗法面世，大大改善了乳癌患者存活率和生活品质。就算是大众熟知的化疗，经过多年演进，其副作用也降低了许多。第IV期乳癌仍以全身性治疗为主，医生会根据活检报告确认患者乳癌细胞的特性，从中区分出不同的亚型。

乳癌主要的分子亚型（molecular subtype）是基于人类表皮第二型生长因子受体（HER2）、荷尔蒙受体（HR）─雌激素受体（ER）和黄体素受体（PR）之阳性或阴性而定。若HER2、ER和PR均为阴性，则属于三阴性乳癌。

三者之中，HER2是我们优先查看的肿瘤驱动基因（driver gene）。HER2阳性大约占乳癌病例的20%，第IV期患者主要以HER2标靶药物合并化疗药物进行治疗。若HER2阴性而HR阳性，则可采取荷尔蒙疗法（hormone therapy），这类HER2-HR+占乳癌患者的大多数。

荷尔蒙药物分3组

乳癌细胞表面存在荷尔蒙受体，意味着其生长受到女性荷尔蒙的影响。当女性荷尔蒙与该受体结合，便会刺激癌细胞产生信号，从而分裂增生。简单而言，患者体内的女性荷尔蒙会刺激乳癌的生长。因此，荷尔蒙疗法的目的是要减少或阻止女性荷尔蒙与该受体结合，以抑制癌细胞的生长。

市面上的荷尔蒙药物可分为3组，第一为选择性雌激素受体调节剂（SERM），也是目前世界上乳癌荷尔蒙治疗使用最多的药物。SERM会与雌激素受体结合，阻断女性荷尔蒙与乳癌细胞的联系，进而抑制细胞生长。

第二组为芳香环酶抑制剂（Aromatase Inhibitors，AIs）。雌激素除了由卵巢制造，也可从脂肪组织和雄激素（androgen）转换而来，而芳香环酶是催化雌激素合成的关键步骤。AIs的作用就是避免雄激素进一步转化成雌激素。因此，这种药物仅适合停经患者。

选择性雌激素受体降解剂（SERD）属于第三组荷尔蒙治疗药物，其作用与SERM相似，不过SERM在与荷尔蒙受体结合之后，在女性雌激素多的情况下仍可能会被‘踢出’；而SERD会以不可逆的方式与受体结合，并且将受体减量调节（down-regulation）。SERD目前用于停经后患者。

卡住癌细胞分裂周期

除了单一荷尔蒙疗法，我们亦能搭配新药如CDK 4/6抑制剂（CDK4/6 inhibitor），‘卡住’癌细胞的细胞分裂周期（cell cycle），针对细胞周期素依赖性激酶4和6，阻止周期分裂机制，让它无法继续生长。临床试验证明，CDK 4/6抑制剂与荷尔蒙药物双管齐下，对HER2-HR+乳癌患者的疾病无恶化存活期（progression-free survival）和整体存活率（overall survival）具有益处。除了增加乳癌的控制率，患者需要化疗的时间也有显著的延后。

以往一半患者可能在开始荷尔蒙治疗第14至16个月后，就会因为病情无法受控而需要改变疗法。若是能搭配CDK 4/6抑制剂，需要进行化疗或其它荷尔蒙治疗的时间能够延迟至第24个月后。荷尔蒙治疗与CDK 4/6抑制剂双疗法的副作用很低，也显著的提高生活品质。因此，相较单独服用荷尔蒙药物，搭配CDK 4/6抑制剂能更有效令病情受控。

逾25%出现治疗抗药性

乳癌的治疗会出现抗药性（drug resistance）有许多因素，例如针对荷尔蒙药物、化疗药物或CDK 4/6抑制剂的抗药性，个别都有不同的发生机制。

举例而言，SERM和AIs的抗药性较为常见是由于雌激素受体1（ESR1）的突变。另外，癌细胞会为了继续获得养分、生存而改变自己。虽然荷尔蒙药物阻断了雌激素的作用，但是它可能找出新的途径去刺激和调节生长，让自己保持活跃，而这造成了其中一种抗药性的形成。

有时肿瘤细胞可能变种，例如从荷尔蒙阳性转为三阴性，因此荷尔蒙药物就无法见效。虽少见，这种情况也可能发生。

大约25%至30%的患者会在治疗过程中出现后天产生的抗药性如ESR1；至于与生俱来ESR1（de novo）抗药性非常罕见，大约只有据1%至2%。

此外，患者本身携带PIK3CA基因突变，这在整体而言比较不是一个好现象，因为荷尔蒙药物和CDK 4/6抑制剂的有效性会比较短，使用化疗的有效性也较低，病情恶化情况较快。与其说是抗药性，这比较是属于患者个人体质或病情所造成的。

74岁乳癌肝转移 选对治疗活得好

引进了CDK 4/6抑制剂后，第IV期HER2-HR+乳癌的平均存活率可超过4年。我有一名74岁时确诊乳癌的患者，当时出现了肝转移，情况严重，随时可能有器官转移危急症状（visceral crisis）。若不在3个月内及时解决肝脏问题，她很有可能在3个月后死亡。当时的传统做法是采取化疗。

即便考虑到年纪已大，采取了较低剂量的化疗药物，她的病情仍每况愈下。从一开始能走路的状态，到最后由于副作用只能坐着轮椅被推入医院。进行了电脑断层（CT）扫描后，肝脏情况也未获改善，继续变得更严重。

看见患者如此，我觉得再继续化疗只会让患者更痛苦，因此就调整了治疗方法。当时，刚好CDK 4/6抑制剂被带进我国，可以让她服用荷尔蒙药物搭配CDK 4/6抑制剂。好消息是，她的病情在疗程开始首3个月就好转，并且维持至今。79岁的她状况良好，可以自己步入医院复诊，还能做自己想做的事情，且未牺牲掉生活品质。

通过临床试验引进新疗法

我认为抗癌路上有3点最为重要，第一是来自患者。患者需要了解自身情况，例如本身的乳癌亚型等，才能知道自己的方向是否正确，拥有自律与疾病斗争的意志力。第二则关于到医疗体系，例如有些药物在我国并未获批，患者就不能尝试这种新疗法。通过临床试验，医生才能够将新疗法带入马来西亚，让患者能更快接受新疗法或新科技，这也是我做许多研究的原因。

再者就关系到医院设备。癌症治疗方向不时会改变，就需要重复一些检测，而有时想要在较小的医院进行活检会比较困难。举例而言， HR+的患者的病情在2年后变得严重了，可能是因为癌细胞产生了变化，变成了三阴性乳癌，若不重新活检确认，继续荷尔蒙治疗未有多大疗效。

此外，我本身也见过两三名个案，一开始都确诊了乳癌，后来肺部出现问题，医生潜意识地认为是乳癌转移，继续当成乳癌治疗。然而，她们的情况未好转，经重新活检才发现是患上了肺癌。以往的想法患癌几率本就不高，患上两种癌症的几率更是极小，不太会对患者进行第二次癌症的检查；如今的趋势转变，当患者病情变得严重，通常会建议再次检查，以确定是否仍是相同的疾病。对此，医疗设施和撰写报告者就显得非常重要。”

乳癌2问：药物治疗并非全部

问1：CDK 4/6抑制剂有何副作用？
答：市面上有3种CDK 4/6抑制剂，副作用可分为两大类。有两种常见会造成白血球低下，但是并非像化疗那样造成免疫力低下的情况，患者的白血球仍能正常运作，只是数量会变少；另一种常见的副作用则是泻肚子，白血球低下较少见。若有任何疑问，请咨询医生选择合适的药物。

问2：如何鼓励第IV期乳癌患者积极治疗？
答：首先，我会告诉患者第IV期不等于末期，也不等于死亡，尤其随着医疗的进步，许多以前认为不可能的事情都发生改变，患者的存活率也大大提升。其实只要肯来见医生，寻找治疗方向，你已经踏出了最成功的那一步。保持乐观的心态对病情有很大的帮助。另外，无论患者岁数多大都不应该放弃，无论是年轻或年长患者都应该被关爱。事实上，药物治疗并非全部，医生不应只是冷冰冰地宣布了诊断，告知治疗方案就不再多说，给予患者一些精神上的鼓励也很重要。抗癌并非一个人的战斗，在这条路上，家人的支持和社会援助也扮演着重要的角色。

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