基因检测打破传统诊断限制精准医疗加速罕见病确诊

謝慧麗 Cha Fueh li - 13 February 2025

医句话：

过去医生要找出患者的病因是通过几个步骤，分别是问诊、了解家族病史、各种筛检扫描及检查等，通过相关报告来进一步推断患者可能的病症，之后再针对性进行检测，在反复数次后才能做出诊断。不过在面对罕见疾病时，这类做法显得格格不入且费时，往往患者会因此错过治疗黄金时机。得利于科技的进步，如今仅通过基因组检测即可检查患者体内2万个DNA，这也让医生能更快找到患者的病因，包括罕见疾病的存在。

“在众多罕见疾病（rare disease）中，属于先天性代谢缺陷疾病（Inborn Errors of Metabolism，IEM）占了30%，比如枫糖尿症（maple syrup urine disease）、尿素循环障碍（urea cycle disorders）或苯丙酮尿症（phenylketonurua）。其他则属于单基因疾病，例如俗称脆骨症或玻璃娃娃的先天性成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，OI）或马凡氏症候群（Marfan syndrome）等。

OI是一种罕见遗传疾病，病因是构成人体结缔组织的第一型胶原蛋白（type I collagen）出现制造缺陷，导致全身骨骼强度耐受力变差及骨质脆弱而常发生骨折。至于马凡氏症候群是一種全身性結締組織病變疾病，主要是因第15对染色体上的肌原纤维蛋白（Fibrillin-1，FBN1）基因发生突变所致。

很多时候罕见疾病的发生与患者的基因（gene）或染色体（chromosome）有关，因此筛检方式也多与基因或染色体的检测有关。以基因为例，基因组检测（genomic testing）可即时检查患者体内2万个DNA是否出现问题或缺陷。在国外，不管是全基因定序（Whole Genome Sequencing，WGS）或全外显子定序（Whole Exome Sequencing，WES）的技术都相当成熟。

基因检测：WGS Vs WES

相比之下，WGS可检测整个基因组，比起仅分析人类基因组中编码蛋白部分的WES会更全面，但同时也更昂贵。但因为WES的成本较低，通常是用于罕见疾病的第一线检测方法，而WGS是作为下一步的检测。

至于针对染色体检测，医生可通过染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray，CMA）检测羊水细胞、绒毛膜绒毛及胎儿血液或组织，这类检测常用于诊断胎儿染色体不平衡，如非整倍体、染色体部分缺失或重复等。

那回到关键的问题，目前我国的实验室是否具备这类检测能力呢？答案是尚未完全具备，更多是在学习阶段，也因此很多这类检测的样本须送往国外进行，这就衍生出另外2个问题，那就是增加医疗开销之余，也使到我国医疗机构无法掌握到这类新技术。

以吉隆坡中央医院（HKL）为例，每年会把近600个检测样本送外海外，每一个样本的检测价格动辄350美金（约1565令吉）至1000美金（4470令吉），可想可知这笔开销是何等庞大；倘若能把这类检测留在本国，那不啻是我国医疗的一大喜讯。

MyGenom助推本土基因检测发展

为提升本地基因检测能力，政府于去年推动 MyGenom 计划，目标收集1万个基因组序列，为本地遗传学提供精准参考，进而改善医疗服务。该计划由科学、工艺及革新部（MOSTI）与卫生部联合推动，首阶段预计收集2500个基因组序列，并于2025年完成。

随着相关研究逐步推进，我国具备自主基因及染色体检测能力的日子，或许已不再遥远。

非小孩专属 30%成年发病

在很多人的认知中，罕见疾病‘理应’只发生在儿童阶段，甚至我国仅有的15位遗传学科医生也全是从儿科再转入遗传学次专科，但其实有多达30%的罕见疾病是属于中晚期才发病，也就是说成年人亦有可能会罹患罕见疾病。

成年人的罕见疾病多与退化有关，比如亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease）、脊髓小脑退化性动作协调障碍（Spinocerebellar Ataxia，SCA）或常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗塞及白质脑病变，或所谓的遗传性中风（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy，CADASIL）。

基因缺陷致早发性脑退化

亨廷顿舞蹈症是一种家族显性遗传疾病，肇因于第四对染色体内DNA基质之CAG三核酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，这种退化会造成不能控制的运动，特别是影响到控制协调动作神经节，所以患者会有不自主动作，末期则会智能减退、身体僵硬。

SCA或称小脑萎缩症是一群在临床与遗传上同具高度歧异性的神经退化性疾病，与小脑退化及周边神经病变有关，其表现方式为渐进式的运动失调，如步伐不稳、肢体颤抖及手眼不协调等。至于CADASIL的表现方式与一般中风非常相似，这也导致很多时候常被误诊。

此外一些特别类型的失智症或帕金森氏症亦可能属于罕见疾病，尤其是那些在非正常年龄（如40余岁）就发病的脑退化，或可能与基因缺陷或突变有关。

吴乐福医生（Ngu Lock Hock）
吉隆坡中央医院（HKL）
遗传学科临床组主任

非典型症状难解释发病早

如何及早发现罕见疾病的蛛丝马迹？可从几方面观察，例如患者症状是否非典型、难以解释，或与一般疾病有所不同。此外，若患者的病情较为严重、发病时间异常提前（如40余岁即出现失智症）、对治疗反应不佳，或有家族病史（可追溯至三代或叔伯辈），甚至在检验时发现不寻常数据等，皆可能是罕见疾病的征兆。

因此，我认为要成为一名遗传学科医生，首要条件是具备强烈好奇心（curiosity）。这不仅促使医生追根究底，更能注意到细微但关键的异常数据，进而孜孜不倦地寻找答案。

或许在许多人眼中，遗传学科并非热门领域，但其挑战丝毫不亚于其他专科。更重要的是，随着新技术的发展，这个领域充满希望，不断推动医生学习新知，真正实践终身学习。

遗传学科4大使命

遗传学科有4大使命，第一是别让患者等太久，第二是努力去找到治疗方法，就算无法治愈也要做到改善或延缓病情，第三是让患者知道自己的病因，从而获得释怀，最后是找出病因后，哪怕仍无药治疗，但却能与同一类疾病的患者进行交流，必要时甚至可参与新药实验。

以HKL为例，之前曾安排罕见疾病患者前往美国参与新药实验，另外也安排患者在国外进行基因治疗或骨髓移植等，但这类情况除了须患者支付一定费用之外，另一关键词就是须及早确诊哪一种罕见疾病才可行。

产前筛检助减遗传风险

在欧美等先进国家，对罕见遗传病的意识较高，并重视产前诊断（prenatal diagnosis）以降低遗传病风险。虽然无法完全杜绝，但可有效减少罕见疾病的发生率。因此，作为遗传学科医生，我鼓励夫妻主动了解相关资讯，并向妇产科医生咨询针对性筛检，真正做到防范于未然。

遗传学科医生是否必须从儿科出身才合理？我的看法是否定的。约30%罕见疾病患者是成人，在HKL，除了儿科，成人肾脏科与脑科患者也是遗传学科的重要服务对象。随着罕见疾病获得更多关注，来自不同专科的医生主动转介患者至遗传学科。因此，若遗传学科医生同时具备其他专科知识，或许能提供更全面诊疗服务。

目前我国规定遗传学科医生须由儿科医生进修而来，但美国已放宽限制，不局限于儿科专科医生。或许未来，我国也能借鉴美国模式，让更多专科医生投入遗传学领域，以更完善地服务患者。

人性化处理电邮谘询

随着罕见疾病逐渐受到重视，越来越多来自不同专科的医生主动联络遗传学科，转介怀疑患有罕见疾病的患者。但事实上，遗传学科不仅接受医生转介，也对外开放求助渠道，并采取人性化处理方式。大众可先通过电邮（[email protected]）联络遗传学科，再安排亲自带患者前来评估。

两年前，一名母亲在新加坡诞下一对双胞胎，其中一名婴儿疑似患有遗传性疾病，于是通过电邮联系遗传学科，随后带孩子前来检验，最终确诊为罕见疾病。另外，一名在海外的大马籍女性发现孩子出生后异常，也同样透过电邮求助，获得专业协助。

放宽审批流程加速药品注册

近年来，我国政府与社会大众对罕见疾病的关注大幅提升，并涌现许多相关社群与非政府组织。政府除了在政策上承认罕见疾病的存在，提供一定程度的拨款，也在药物注册方面放宽限制，包括简化罕见疾病药物的注册程序，加快引进药物，确保患者能及时获得治疗。此外，政府亦积极聆听医疗界建议，探索人工智能（AI）应用，这些进展值得肯定。

目前，已有多种针对罕见疾病的药物获得注册。例如，治疗神经纤维瘤（Neurofibromatosis，NF）的药物已通过快速审批，这是一种由遗传或基因突变引起的先天性疾病，特征是神经周围组织长出多发性良性肿瘤，即俗称的‘大象脸’。我国目前约有数百名患者受影响。

事实上，罕见疾病的治疗药物过去以化学药物（chemical drug）为主，但近20年来，生物制剂（biologic）已逐渐成为主流。然而，由于生物制剂来自生命有机体，研发成本高且难以复制，因此价格昂贵，且缺乏非专利药或彷制药（generic medication）可供选择，这也导致患者的治疗负担加重。

强化药研提升国力

然而，罕见疾病药物的研发已非一般私人药厂能独力负担，需由政府或区域联盟介入，透过长期策略投资研发。例如，韩国政府早在30年前便开始布局，如今该国医疗科技已跻身全球前列。

相比之下，大马目前的药厂仍以代工生产为主，导致本土药物研发能力远逊于其他国家。政府应采取‘对症下药’的方式，必要时提供支持，鼓励药厂进行高质量的研发工作。这不仅能提升国际竞争力，也有助于塑造国家医疗实力，可谓一举多得。

保障制度须完善提供实质支持

身为遗传学科医生，我必须坦言，只要人类继续存在，罕见疾病便无法避免，因为基因缺陷是自然存在的。而随着筛检技术的不断进步，未来将发现更多罕见疾病。对于罹患罕见疾病的患者，我们应以同理心关怀，而非排斥或嘲笑，并在能力范围内提供帮助，无论是出钱或出力，皆能带来改变。

国家层面除了展现同理心，更关键的是如何将保障制度化，因为患者需要的不只是同情，而是实质的保护与支持。毕竟，下一位罹患罕见疾病的人，可能就在我们身边。

借鉴欧美经验立法保障罕见病患

除了政府，企业与社会亦肩负责任。目前，本地罕见疾病患者无法获得保险保障，需自行负担高昂的医药费，这显示医疗体系尚不健全。政府可参考欧美国家，透过立法明确规定不得歧视罕见疾病患者，确保他们获得应有的医疗支持。

每年2月的最后一天是‘国际罕见疾病日’，这一天不仅是提醒世人罕见疾病带来的影响，更重要的是提升社会对罕见疾病的认识，让患者感受到真正的关怀与温暖。”

活动预告：HKL 28日邀你关怀罕见病友
你知道吗？根据吉隆坡中央医院（HKL）遗传学科的数据，截至去年1月，我国卫生部已收治1万3036名罕见疾病儿童。为提升公众对罕见疾病的认识，并为患者提供更多支持，HKL将于2月28日在医院礼堂举办罕见疾病日活动，与全球同步响应国际罕见疾病日。

本次活动将汇聚医疗专家、患者组织及社会各界人士，内容包括专题讲座、互动展示及趣味儿童活动，让参与者深入了解罕见疾病，并与专家交流。诚邀社会各界踊跃参与，共同关怀罕见病群体。

详情及报名：https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLSc3kzn--I5YjEGDSAixJv5DMNpDRTa9DU27ATaE73ArGpggsA/viewform