纤维化肝硬化肝癌  3/4糖友患NAFLD 严重者肝病谱三步曲

医句话：
NAFLD在糖尿病患中极为常见，他们也较容易有更严重的形式即NASH，容易发展成肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌。
因此，评估和鉴定这类患者，以便能及时接受治疗是十分重要的。对于合并NAFLD的糖尿病患而言，生活形态改变仍是治疗的基础。

“非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）涵盖了一系列以过多脂肪蓄积于肝脏为特征的肝问题，需要排除酒精过量或其他慢性肝病等原因所致。不过，这个定义可能与现实不太相符，因为一名患者可能、也经常同时存在超过1种原因引起的慢性肝病。NAFLD也被认为是代谢症候群的肝脏表现，与肥胖症和代谢症候群是有密切关联的。

由于NAFLD这一术语无法很好地将病情归因于潜在的病因，自2020年2月起国际专家小组和其他多个组织，包括亚太肝脏研究协会（APASL）和马来西亚肝肠胃学会，达成了以代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction Associated Fatty Liver Disease，MAFLD）取代NAFLD的共识，以更加精确地定义该疾病。MAFLD的确诊是基于影像技术、血液生物标记（或积分）或肝组织学（活检）所提供的肝脂肪变性（hepatic steatosis）证据，同时合并以下3项条件之一：

1）超重或肥胖（亚洲人群的定义为BMI等于或高于23kg/㎡）
2）二型糖尿病（根据广泛认可的国际标准）
3）代谢失调（metabolic dysregulation）
-体质较瘦或正常（亚洲人群的定义为BMI小于23kg/㎡），但是存在至少2种代谢异常风险因素，譬如稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR指数）在2.5及以上以及血浆超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平大于2mg/L等。

代谢症候群的肝表现
现在先让我继续沿用旧词汇。NAFLD在二型糖尿病患中极为常见，如先前所述NAFLD被认为是代谢症候群的肝脏表现，而糖尿病也是代谢症候群的一部分，因此我们可说这两种疾病是‘一体两面（two side of the same coin）’的。

根据年马大医药中心（UMMC）2013年发表针对糖尿病患中NAFLD患病率研究，通过超声波诊断出了近半（49.6%）患者有NAFLD。随后在2019年发表的研究中，以较敏感的肝脏脂肪变受控衰减参数（Controlled Attenuation Parameter，CAP）来检查则可看见约四分之三（72.4%）患者有NAFLD。

糖尿病患中不仅有高NAFLD患病率，他们也更有可能出现非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH），意即NAFLD更严重的形式。NASH主要依靠病理学于肝切片发现肝小叶发炎 (lobular inflammation）和肝细胞气球样变性（hepatocyte ballooning）诊断。NASH患者更容易出现肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌。

评估鉴定 及早治疗
同一项研究发现，在糖尿病患中通过肝脏硬度值（LSM）诊断出的晚期肝纤维化的患病率为21%。测出LSM在8000帕（kPa）及以上的患者被转介至肝肠胃科诊所和进行活检，可以发现83.1%患有NASH，以及有87.1%出现一些级数的肝纤维化。当中有超过三分之一（36.6%）的患者被测出晚期肝纤维化。

由此可见，NAFLD在糖尿病患中的患病率很高，而糖尿病也是NASH和晚期肝纤维化的危险因素。这也说明了评估和鉴定这类患者的重要性，以便他们能及时接受治疗。


 

二型糖尿病CPG：生活介入最关键

如二型糖尿病第六版临床实践指南（CPG）所列，生活形态介入是NAFLD的主要治疗方法。

一项针对近300名经活检确诊NASH的患者，在经过52周生活形态的改变后再次进行活检显示，当体重减轻10%及以上，90%患者的NASH得以缓解（resolution）以及45%的纤维化有所改善。此外，一些内分泌内科医生也分享了糖尿病是如何通过生活形态的改变与减重来逆转的，因此对于合并NAFLD的糖尿病患而言，生活形态改变仍是治疗的基础。

生活形态的改变包括采取均衡、低卡路里或量身定制（肥胖或过重的糖尿病患）饮食习惯以减轻体重，其中包括限制果糖摄取，譬如避免添加了果糖的饮料和高果糖玉米糖浆（high fructose corn syrup）食物。选择复合式碳水化合物、高纤维食物和避免加工食品。

必要时处方他汀类
另外，患者也应避免过量饮酒和戒烟。运动方面建议每天至少30分钟，每周维持至少5天；或每周运动至少150分钟以上。若采取强度运动则是每天20分钟，一周维持至少3天；或每周至少75分钟。

若病情需要，医生会处方他汀类（statins）药物用于治疗NAFLD患者的血脂异常（dyslipedemia），以降低心血管疾病的风险。对于疑似或确诊NASH和/或晚期肝纤维化的糖尿病患，则考虑使用胰高血糖素样肽-1受体促效剂（GLP-1 receptor agonists）和/或钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2 inhibitor）。”

NAFLD2问：服维生素E有效治NASH？

问1：如何评估糖尿病患的NAFLD？
答：医生可通过简单的血液检查（譬如肝功能检查和血小板计数）和FIB-4指数（fibrosis 4 Score）来做到这一点。谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）可能代表NASH，但是排除其他肝炎常见原因也很重要，例如B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、药物或酒精引起的肝损伤等。患者也应进行腹部超声检查以诊断脂肪肝，并排除局部性病灶。患者在确诊NAFLD后应给予生活形态改变的建议，这是非常有效的治疗方式，另外可在3至6个月后重复检查ALT和AST水平，若持续升高应考虑转诊肝肠胃科。

血清中ALT和AST水平加上血小板计数能够计算FIB-4指数，可以很好地排除晚期肝纤维化。当FIB-4指数小于1.3，发生晚期肝纤维化几率小，在这种情况下可每2年至3年重复检查。若是指数在1.3及以上，则处于晚期肝纤维化的中高风险，应转介进行肝硬度测量。肝硬度测量是一种简单可靠的无侵入性测试，可用于诊断肝纤维化。

问2：维生素E对合并NAFLD的糖尿病患有帮助吗？
答：一般不建议糖尿病患服用维生素E以治疗NAFLD。对于合并NASH（较严重的NAFLD）的糖尿病患服用维生素E，我们的确有一些证据，但是它们无法达到可被列为治疗方法的标准。每日800IU的维生素E可显著改善经活检确诊NASH的患者（无糖尿病）的脂肪变性、肝小叶发炎和肝细胞气球样变性。然而，由于长期服用高剂量的维生素E，可能令全因死亡率增加以及稍微提高前列腺癌风险，其使用也受到了限制。简单地说，维生素E可用于NASH患者，但由于存在一定风险，事前须与患者进行讨论，并且通常仅限于经过肝活检确诊的NASH患者。

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