抑制癌细胞?治疗脑退化?大马蛇毒蛋白研究见曙光

医句话:
一般上,我们都认为蛇毒中的任何物质都是有害的,但在漫长的医学研究过程中,医学界已经发现有些蛇毒蛋白能应用在医学用途上。目前马来西亚蒙纳士(Monash)大学医学与健康科学学院的分子神经生物学博士伊克山,正率领其学院研究使用蛇毒蛋白进行多种试验,其中包括研究何种蛇毒蛋白可以杀死癌细胞及保护大脑的神经元。

 

蛇毒3大类:肌肉 神经 心脏

“蛇产生毒液的主要目的是自我防御,其次是利用毒液来麻痺其猎物以顺利捕捉它们,绝对不是用来攻击或杀死人类。蛇毒中具有至少15种酶,其中大部分的酶都具有降解各种生物的红血球、肌肉、核酸及蛋白质的作用,因此蛇毒一旦进入猎物体内,便会很快开始分解猎物的细胞和组织,这将有助于蛇吞噬猎物。

蛇毒是一种复杂的混合物,除酶之外,蛇毒中还有许多不同且可特定标靶生物体内不同器官组织的生物活性蛋白质,就其毒性作用来分类可分成肌肉性毒素(myotoxins)、神经性毒素(neurotoxin)、心脏性毒素(cardiotoxins)等。

比方说,神经性毒素可以标靶人体内神经元的突出前膜(presynaptic membrane)并与之结合,以致后者无法产生神经递质(neurotransmitter),从而阻挡了神经传导,抑制了该神经发挥正常功能。其中,位于人体横膈膜上的膈神经(phrenic nerve)是人体最暴露的神经元,蛇毒一旦入侵人体就会首先标靶它,让它瘫痪,以致中毒者无法有效使用横膈膜的扩张和收缩来进行气体交换,最终死于窒息。

制降血压药抗凝血剂
一般上,我们都认为蛇毒中的任何物质都是有害的,但在漫长的医学研究过程中,我们发现其中有些蛋白质是有其好处的。

实际上,蛇毒应用在医学上已经不算是新鲜事。比方说,巴西矛头蝮蛇(Bothrops jararaca)的蛇毒中,就曾被分离出一些可以使血管放松的蛋白质,称舒缓激肽增强肽(bradykinin potentiating peptide),而它也成功被研制成两种临床使用的降血压药物,名为captopril和enalpri,两者皆属血管收缩素转化酶抑制剂(ACEI)。

或试回想,我国外科医生早在七八十年代就开始使用具有抗凝血作用的蛇毒蛋白(名为arvin)来进行手术。外科医生会在术前替病人注射arvin,以防止切开病人皮肤时,手术伤口的血液凝结而引发各种血栓并发症。Arvin实际上取自马来亚蝮蛇(Malayan pit viper),当时是由国家医学研究中心(IMR)所研制。
 

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伊克山教授(Iekhsan Othman)
分子神经生物学博士


 


常出没胶园  蝮蛇研究最多

作为一名神经生物学家,我的兴趣是用蛇毒作为一种工具来研究大脑中的神经功能。基本上,我会寻找蛇毒中对细胞胞吐(exocytosis)有影响的特异蛋白。胞吐指的是神经细胞中的突触小泡(vesicle)释出神经传递物质到突触间隙中,从而使神经讯息传递至下一个神经细胞的过程。

当我还在英国伦敦帝国学院研修博士时,他们就已经在用各种蛇毒中的许多成分来研究人类的神经功能。基本上我们会将蛇毒中的各种不同成分通过精密的医学仪器给分离出来,再逐一看哪种蛇毒成分会标靶哪个神经元的突触前膜并与之结合。

当时我在英国研究的是台湾环蛇(Taiwanese krait),拿到博士学位后,我回到马来西亚便着手研究本地的蛇种。要知道,马来西亚是世界上生物多样性最丰富的7个国家之一,在这里,我们有各种各样的蛇,比方说毒蛇中毒性最高的马来亚环蛇(Malayan krait)和金环蛇(banded krait)。

实际上,本地各种毒蛇中都还没被充分理解,其中包括眼镜蛇、环蛇。蝮蛇(viper)算是拥有最多研究的蛇种,因为在七八十年代时它常出没在橡胶园,其外观像树的枯叶,割胶工人常会不小心踩到它们而被咬。


苏门答腊眼镜蛇  发现含护神经蛋白

庆幸的是,如今在我执教的大学医学与健康科学学院的研究室中,有一台名为LC-MS(Liquid Chromatography–Mass Spectrometry)的精密仪器,它可以协助我们分离蛇毒中的成分,并告诉我们其中有何种蛇毒蛋白(venom protein,简称venomic)。

如今在我们这个学院中,我们使用蛇毒蛋白进行多种试验,其中包括研究何种蛇毒蛋白可以杀死癌细胞、何种蛇毒蛋白可以保护大脑的神经元。

比方说,我们目前发现在苏门答腊眼镜蛇(Naja sumatrana)的蛇毒中,有一个蛋白具有很强的神经保护作用,可以保护神经元免于退化,虽然目前这还在研究阶段,但如今发现到的结果已令人十分兴奋。因为每每我们谈论失智症、阿兹海默症、帕金森氏症、癫痫时,都是神经元的异常功能、退化及死亡所造成的。


2蛇蛋白杀大肠癌  亦损正常细胞

此外,我们也正积极寻找何种蛇毒蛋白可以通过细胞毒性(cytotoxicity)的原理来直接杀死癌细胞,最理想的是找到只杀死癌细胞而不杀死其他正常细胞的蛇毒蛋白,那就能避免如今癌症化疗所产生的许多副作用,如降低免疫力。

基本上,我们会用我们学院中有的各种癌细胞株(cancer cell lines)来做试验。目前已有两项新发现。首先,我们发现马来西亚红口蝮(学名:Calloselasma rhodostoma)以及红树林竹叶青(学名:Cryptelytrops purpureomaculatus)的蛇毒蛋白,可成功杀死70%至80%的大肠癌细胞,但它同样会杀死其他正常细胞。此外,我们也发现马来亚环蛇(学名:Bungarus candidus)和金环蛇(学名:Bungarus fasciatus)的蛇毒蛋白,对神经母细胞瘤(neuroblastoma)和胶质母细胞瘤(glioblastoma)的癌细胞具有抗癌活性。

但这些研究都处于研究室试验的阶段,而且这些试验所使用的是整份蛇毒(即其中的所有成分和蛋白)来进行的,我们还无法清楚指出是蛇毒中的哪个蛋白具有潜在的抗癌活性,所以我们接下来的研究工作就是精密的、一一分离和纯化这些蛇毒中的各个成分。”

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伊克山教授向记者展示已被制成粉末状的蛇毒,并提醒读者,蛇毒虽有其医学用途但仍然是危险之物,只要不小心让这些粉末状蛇毒触碰到皮肤也同样会中毒。左者为沙菲(Syafiq Asnawi Zainal Abidin),目前在伊克山教授指导下研读博士学位,研究内容包括寻找何种蛇毒蛋白对大肠癌细胞有抗癌活性。






蛇毒4问:勿在家中养蛇或自制蛇药

问1:市面上是否已有被批准在临床上使用,且是用蛇毒蛋白制成的抗癌药物?
答:没有。国外都有大量不同的相关研究,但大多处于研究阶段,常被用来研究的有美国蛇种和巴西蛇种。但我们也必须认清,癌症的问题在于,癌细胞有着多重的突变因素,而每种癌细胞的行为特征也都各不相同。况且,目前尚无人能确定各种癌细胞失控增殖(proliferating)的诱发机制。就像我们的试验发现以上所提的蛇毒蛋白只能杀死70%至80%的大肠癌细胞,哪怕杀剩那1%,癌细胞也会再次生长及突变。

问2:你们是到哪里采集蛇毒的?
答:玻璃市的峇都巴辖河有一座蛇园,过往是IMR用来研制抗蛇毒血清(antivenom)的地方,但后来因品质监控的成本太高,加上我国因毒蛇咬伤而致的死亡率已大幅度降低(2018年只有2宗),IMR就不在该蛇园制造抗蛇毒血清,反改为向曼谷、印度、印尼或台湾采购抗蛇毒血清。如今,该蛇园成了旅游胜地,更成了我们采集蛇毒之地。


问3:你们是如何储藏蛇毒的?
答:我们会先将液体状的蛇毒给冷冻,再放入一个特别仪器将其转化常粉末状,只有在粉末状态下蛇毒才能长时间保存其成分活性。

问4:蛇毒中的蛋白虽然有其医学用途,但一般民众也不该自己在家饲养蛇,或以蛇产生的毒液入药吧?
答:是的,那是十分危险,民众千万不能这么做。我们所进行的蛇毒研究是在十分安全谨慎的程序和措施下所进行的,若有不慎也会有中毒风险,比方说只要不小心让粉末状的蛇毒触碰到任何部位的皮肤,也同样会中毒。此外,民众也不该自己在家饲养蛇,因为民众对蛇的认识是极少的,根本无法区分何种为毒蛇何种不是毒蛇。就像沙巴曾有一家人不知河豚具有大量的河豚毒素(tetrodotoxin)而误食,导致全家身亡。

 


温馨提醒:文章与广告内提及产品、服务及个案仅供参考,不能作为看诊依据,须以医生的意见为主。

文章来源:
医识力.笔录:曾咏邰.2020.03.14
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